Ensayos adaptativos multisitio para COVID-19

En diciembre de 2019, el Comité Municipal de Salud de Wuhan identificó un brote de casos de neumonía viral de causa desconocida. El ARN del coronavirus se identificó rápidamente en estos pacientes. Este nuevo coronavirus ha sido designado SARS-CoV-2, y la enfermedad causada por este virus ha sido designada COVID-19 y ha infectado a cientos de miles de personas confirmadas en más de 200 países. Actualmente no hay agentes terapéuticos aprobados disponibles para los coronavirus. Existe una necesidad urgente de un tratamiento eficaz para tratar a los pacientes sintomáticos, pero también para disminuir la duración de la transmisión del virus en la comunidad. Entre los medicamentos candidatos para tratar la COVID-19, se propone la reutilización de medicamentos aprobados por la FDA para su uso como tratamientos antivirales porque se conoce bien el perfil de seguridad, los efectos secundarios y las interacciones entre medicamentos.

La detección in silico de bibliotecas de compuestos autorizadas por la FDA contra el sitio catalítico Plpro de la proteasa del SARS CoV 2 se realizó utilizando estructuras cristalinas resueltas de la proteína. Plpro (proteasa similar a la papaína) es una proteasa de acción temprana responsable del procesamiento inicial de la poliproteína SARS CoV2 en subunidades activas. Plpro también tiene actividad de ubiquitinasa y está implicado en la inhibición de la fase de infección temprana de las respuestas inmunitarias innatas (interferón) que, de lo contrario, suprimirían la replicación viral. Se generó computacionalmente una lista clasificada de compuestos autorizados con actividad de unión predicha en el sitio catalítico de Plpro, y un equipo de químicos farmacéuticos examinó y clasificó la posición de unión del sitio catalítico de Plpro de cada uno de los principales compuestos. Los prospectos o las monografías de productos para los compuestos autorizados que generaron puntajes vinculantes computacionales altos y pasaron la inspección luego se revisaron y utilizaron para clasificar los compuestos según los eventos adversos, las advertencias, las interacciones farmacológicas en los mecanismos objetivo, la farmacocinética y la absorción, el metabolismo, la excreción y la toxicidad ( ADMET), unión a proteínas y consideraciones sobre la ventana terapéutica disponible. La famotidina (Pepcid), un antagonista de la histamina H2 ampliamente disponible sin receta, se calificó computacionalmente repetidamente entre los compuestos probados más altos y se asoció con el perfil farmacocinético y de seguridad más favorable. Se generaron una serie de análogos de famotidina usando PubChem, y muchos de estos obtuvieron puntajes aún más altos como posibles candidatos. Este conjunto de compuestos de control confirmó además la unión predicha del quimiotipo del esqueleto molecular en el sitio de proteasa/ubiquitinasa Plpro. Actualmente disponible como productos orales e intravenosos, la famotidina tiene un perfil de ventana terapéutica, interacción farmacológica y seguridad comprobada muy atractivo. Se enviaron muestras de famotidina a Southern Research e IITRI para pruebas in vitro en cultivos de COVID-19. Los estudios de casos anecdóticos no publicados sugieren beneficios clínicos asociados con la administración de famotidina 40 mg PO TID en infección leve por COVID-19.

El 29 de abril de 2020, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) anunció que Remdesivir era mejor que el placebo para reducir el tiempo de recuperación de las personas hospitalizadas con COVID-19 avanzado y compromiso pulmonar. En un estudio anterior de pacientes adultos ingresados ​​en un hospital por COVID-19 grave, Remdesivir no se asoció con beneficios clínicos estadísticamente significativos. En ese estudio, Remdesivir no se asoció con una diferencia en el tiempo hasta la mejoría clínica. Aunque no es estadísticamente significativo, los pacientes que recibieron Remdesivir tuvieron un tiempo de mejoría clínica numéricamente más rápido que los que recibieron placebo entre los pacientes con una duración de los síntomas de 10 días o menos. Remdesivir se suspendió temprano debido a un mayor número de eventos adversos en comparación con el placebo. Debido a estos estudios, la FDA declaró el 1 de mayo de 2020 que es "razonable creer" que los beneficios conocidos y potenciales de Remdesivir superan sus riesgos conocidos y potenciales, en algunas poblaciones específicas hospitalizadas con COVID-19 grave.

Dado el refinamiento del estándar de atención para incluir Remdesivir y no más hidroxicloroquina, hemos editado el protocolo del estudio para reflejar este nuevo estándar de atención.