A COVID-19 adaptív próbaverziói több webhelyen

2019 decemberében a Vuhani Városi Egészségügyi Bizottság vírusos tüdőgyulladásos esetek kitörését azonosította, amelyeknek oka ismeretlen. Ezekben a betegekben gyorsan azonosították a koronavírus RNS-ét. Ezt az új koronavírust a SARS-CoV-2-nek, az e vírus által okozott betegséget pedig a COVID-19-nek nevezték el, és több mint 200 országban több százezer igazolt egyént fertőzött meg. Jelenleg nem állnak rendelkezésre jóváhagyott terápiás szerek a koronavírusok ellen. Sürgősen hatékony kezelésre van szükség a tünetekkel járó betegek kezelésére, de a vírus közösségen belüli terjedésének időtartamának csökkentésére is. A COVID-19 kezelésére jelölt gyógyszerek közül az FDA által jóváhagyott gyógyszerek vírusellenes kezelésre történő újrahasznosítását javasolják, mivel jól ismertek a biztonsági profil, a mellékhatások és a gyógyszerkölcsönhatások ismerete.

Az FDA által engedélyezett vegyületkönyvtárak in silico szűrését a SARS CoV 2 proteáz Plpro katalitikus helyével szemben a fehérje oldott kristályszerkezeteinek felhasználásával végeztük. A Plpro (papainszerű proteáz) egy korai hatású proteáz, amely a SARS CoV2 poliprotein aktív alegységekké történő kezdeti feldolgozásáért felelős. A Plpro ubiquitináz aktivitással is rendelkezik, és szerepet játszik a veleszületett (interferon) immunválasz korai fertőzési fázisában, amely egyébként elnyomná a vírus replikációját. A Plpro katalitikus helyen előre jelzett kötési aktivitással rendelkező engedélyezett vegyületek rangsorolt ​​listáját számítási úton állítottuk elő, és a Plpro katalitikus hely kötési pozícióját minden egyes legfontosabb vegyületnél megvizsgálta és rangsorolta egy gyógyszerkémikus csapat. A magas számítási kötési pontszámot produkáló és az ellenőrzésen átesett engedélyezett vegyületek csomagolási lapjait vagy termékmonográfiáit ezt követően felülvizsgálták, és felhasználták a vegyületek rangsorolására a nemkívánatos események, figyelmeztetések, a gyógyszerkölcsönhatások célponti mechanizmusai, farmakokinetikai és felszívódási, metabolizmusa, kiválasztódása és toxicitása alapján. ADMET), fehérjekötődés és a rendelkezésre álló terápiás ablak szempontjai. A famotidint (Pepcid), egy hisztamin H2 antagonistát, amely széles körben kapható, vény nélkül kapható, többször is számításilag a legmagasabbak közé sorolták a vizsgált vegyületek közül, és a legkedvezőbb farmakokinetikai és biztonsági profillal társult. A PubChem segítségével famotidin analógok sorozatát állítottuk elő, és ezek közül sok még magasabb pontszámot ért el potenciális jelöltként. Ez a kontrollvegyület-készlet tovább erősítette a molekuláris gerinc kemotípusának előre jelzett kötődését a Plpro proteáz/ubiquitináz helyhez. A jelenleg orális és intravénás készítményként kapható famotidin nagyon vonzó, bizonyított biztonságossági, gyógyszerkölcsönhatási és terápiás ablakprofillal rendelkezik. A famotidin mintákat benyújtották a Southern Research-hez és az IITRI-hez COVID-19 tenyészetekben történő in vitro tesztelésre. A nem publikált anekdotikus esettanulmányok klinikai előnyökre utalnak, ha a famotidin 40 mg PO TID adásával jár együtt enyhe COVID-19 fertőzés esetén.

2020. április 29-én a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bejelentette, hogy a Remdesivir jobb, mint a placebó az előrehaladott COVID-19 betegséggel és tüdőérintettséggel kórházba került betegek felépülési idejének lerövidítésében. Egy korábbi, súlyos COVID-19 miatt kórházba került felnőtt betegekkel végzett vizsgálatban a Remdesivir nem járt statisztikailag szignifikáns klinikai előnyökkel. Ebben a vizsgálatban a Remdesivir alkalmazása nem mutatott különbséget a klinikai javulásig eltelt időben. Bár statisztikailag nem szignifikáns, a Remdesivir-t kapó betegeknél számszerűen gyorsabb volt a klinikai javulás, mint a placebót kapó betegeknél azoknál a betegeknél, akiknél a tünetek 10 napig vagy rövidebb ideig tartottak. A Remdesivir-t korán leállították, mivel a placebóhoz képest magasabb volt a nemkívánatos események száma. E tanulmányok miatt az FDA 2020. május 1-jén kijelentette, hogy „ésszerűen feltételezhető”, hogy a Remdesivir ismert és potenciális előnyei meghaladják az ismert és potenciális kockázatokat, egyes, súlyos COVID-19 betegséggel kórházba került populációkban.

Tekintettel az ellátási standard finomítására, amely magában foglalja a Remdesivirt, és már nem a hidroxiklorokint, a vizsgálati protokollt úgy szerkesztettük, hogy tükrözze ezt az új ápolási szabványt.