Monen sivuston mukautuvat kokeilut COVID-19:lle

Joulukuussa 2019 Wuhanin kunnan terveyskomitea havaitsi viruksen aiheuttaman keuhkokuumetapauksen, jonka syy on tuntematon. Koronaviruksen RNA tunnistettiin nopeasti näillä potilailla. Tämä uusi koronavirus on saanut nimen SARS-CoV-2, ja tämän viruksen aiheuttama tauti on nimetty COVID-19:ksi, ja se on tartuttanut satoja tuhansia vahvistettuja henkilöitä yli 200 maassa. Tällä hetkellä koronaviruksiin ei ole saatavilla hyväksyttyjä terapeuttisia aineita. On olemassa kiireellinen tarve tehokkaalle hoidolle oireellisten potilaiden hoitamiseksi, mutta myös viruksen leviämisen keston lyhentämiseksi yhteisössä. Ehdokaslääkkeistä COVID-19:n hoitoon ehdotetaan FDA:n hyväksymien lääkkeiden uudelleenkäyttöä viruslääkkeiksi, koska tieto turvallisuusprofiilista, sivuvaikutuksista ja lääkkeiden yhteisvaikutuksista tunnetaan hyvin.

FDA:n lisensoimien yhdistekirjastojen in silico -seulonta SARS CoV 2 -proteaasi Plpro -katalyyttikohtaa vastaan ​​suoritettiin käyttämällä proteiinin liuenneita kiderakenteita. Plpro (papaiinin kaltainen proteaasi) on varhain vaikuttava proteaasi, joka vastaa SARS CoV2 -polyproteiinin alkuprosessoinnista aktiivisiksi alayksiköiksi. Plprolla on myös ubikvitinaasiaktiivisuutta, ja se on osallisena synnynnäisten (interferoni) immuunivasteiden varhaisessa infektiovaiheessa, mikä muuten tukahduttaisi viruksen replikaation. Laskennallisesti luotiin lista lisensoiduista yhdisteistä, joilla on ennustettu sitoutumisaktiivisuus Plpron katalyyttisessä kohdassa, ja farmaseuttisten kemistien ryhmä tutki ja luokitteli kunkin huippuyhdisteen Plpron katalyyttisen kohdan sitoutumisasennon. Sen jälkeen tarkasteltiin pakkausselosteet tai tuotemonografiat lisensoiduille yhdisteille, jotka tuottivat korkeat laskennalliset sitoutumispisteet ja läpäisivät tarkastuksen, ja niitä käytettiin yhdisteiden luokittelussa haittatapahtumien, varoitusten, lääkeaineiden yhteisvaikutusten kohdemekanismien, farmakokineettisten ja imeytymisen, aineenvaihdunnan, erittymisen ja toksisuuden ( ADMET), proteiinisitoutuminen ja käytettävissä olevat terapeuttiset ikkunat. Famotidiini (Pepcid), histamiini H2-antagonisti, joka on laajalti saatavilla reseptivapaasti, pisteytettiin toistuvasti laskennallisesti korkeimpien testattujen yhdisteiden joukossa, ja se yhdistettiin edullisimpaan farmakokineettiseen ja turvallisuusprofiiliin. PubChemin avulla luotiin sarja famotidiinianalogeja, ja monet niistä saivat vielä korkeammat pisteet mahdollisina ehdokkaina. Tämä kontrolliyhdistesarja vahvisti edelleen molekyylirungon kemotyypin ennustetun sitoutumisen Plpro-proteaasi/ubiquitinaasi-kohtaan. Tällä hetkellä suun kautta ja suonensisäisenä tuotteina saatavalla famotidiinilla on erittäin houkutteleva todistettu turvallisuus, lääkevuorovaikutus ja terapeuttinen ikkunaprofiili. Famotidiininäytteet on toimitettu Southern Researchille ja IITRI:lle in vitro -testausta varten COVID-19-viljelmissä. Julkaisemattomat anekdoottiset tapaustutkimukset viittaavat kliinisiin hyötyihin, jotka liittyvät famotidiinin 40 mg PO TID antamiseen lievässä COVID-19-infektiossa.

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) ilmoitti 29. huhtikuuta 2020, että Remdesivir oli lumelääkettä parempi lyhentämään toipumisaikaa potilailla, jotka joutuivat sairaalaan edenneen COVID-19-taudin ja keuhkovaurioiden vuoksi. Aiemmassa tutkimuksessa aikuispotilailla, jotka joutuivat sairaalaan vaikean COVID-19-taudin vuoksi, Remdesivirillä ei ollut tilastollisesti merkittäviä kliinisiä etuja. Tässä tutkimuksessa Remdesivirin käyttöön ei liittynyt eroa kliiniseen paranemiseen kuluneessa ajassa. Vaikka se ei ollut tilastollisesti merkitsevä, Remdesivir-hoitoa saaneiden potilaiden kliininen paraneminen tapahtui numeerisesti nopeammin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, joiden oireet kestivät 10 päivää tai vähemmän. Remdesivir lopetettiin aikaisin, koska haittatapahtumia oli enemmän kuin lumelääkettä. Näiden tutkimusten perusteella FDA totesi 1. toukokuuta 2020, että on "kohtuullista uskoa", että Remdesivirin tunnetut ja mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin sen tunnetut ja mahdolliset riskit joissakin tietyissä vakavan COVID-19:n vuoksi sairaalahoidossa olevissa väestöryhmissä.

Koska hoitostandardia on paranneltu siten, että se sisältää Remdesivirin eikä enää hydroksiklorokiinin, olemme muokaneet tutkimusprotokollaa vastaamaan tätä uutta hoitostandardia.