Adaptiva tester på flera platser för covid-19

I december 2019 identifierade Wuhans kommunala hälsokommitté ett utbrott av viral lunginflammation av okänd orsak. Coronavirus-RNA identifierades snabbt hos dessa patienter. Detta nya coronavirus har benämnts SARS-CoV-2, och sjukdomen som orsakas av detta virus har benämnts COVID-19 och har infekterat hundratusentals bekräftade individer i mer än 200 länder. För närvarande finns det inga godkända terapeutiska medel tillgängliga för coronavirus. Det finns ett akut behov av en effektiv behandling för att behandla symtomatiska patienter men också för att minska varaktigheten av virusöverföring i samhället. Bland läkemedelskandidater för att behandla COVID-19 föreslås återanvändning av FDA-godkända läkemedel för användning som antivirala behandlingar eftersom kunskap om säkerhetsprofil, biverkningar och läkemedelsinteraktioner är välkänd.

In silico-screening av FDA-licensierade föreningsbibliotek mot SARS CoV 2-proteaset Plpro-katalytiska stället utfördes med användning av lösta kristallstrukturer av proteinet. Plpro (papainliknande proteas) är ett tidigt verkande proteas som ansvarar för initial bearbetning av SARS CoV2-polyproteinet till aktiva subenheter. Plpro har också ubikitinasaktivitet och är inblandad i tidig infektionsfas hämning av medfödda (interferon) immunsvar som annars skulle undertrycka viral replikation. En rankad lista över licensierade föreningar med förutspådd bindningsaktivitet i det katalytiska stället för Plpro genererades beräkningsmässigt, och bindningspositionen för var och en av toppföreningarna undersöktes och rangordnades av ett team av farmaceutiska kemister. Bipacksedlar eller produktmonografier för de licensierade föreningarna som genererade höga beräkningsmässiga bindningspoäng och godkänd inspektion granskades sedan och användes för att rangordna föreningar baserat på biverkningar, varningar, läkemedelsinteraktioner på målmekanismer, farmakokinetik och absorption, metabolism, utsöndring och toxicitet ( ADMET), proteinbindning och tillgängliga terapeutiska fönsteröverväganden. Famotidin (Pepcid), en histamin H2-antagonist som är allmänt tillgänglig utan recept, bedömdes upprepade gånger beräkningsmässigt bland de högsta av de testade föreningarna och associerades med den mest gynnsamma farmakokinetiska och säkerhetsprofilen. En serie analoger av famotidin genererades med hjälp av PubChem, och många av dessa fick ännu högre poäng som potentiella kandidater. Denna kontrollföreningsuppsättning bekräftade ytterligare den förutsagda bindningen av den molekylära ryggradskemotypen vid Plpro-proteas/ubiquitinas-stället. För närvarande tillgänglig som orala och IV-produkter, har famotidin en mycket attraktiv bevisad säkerhet, läkemedelsinteraktion och terapeutisk fönsterprofil. Prover av famotidin har lämnats in vid Southern Research och IITRI för in vitro-testning i covid-19-kulturer. Opublicerade anekdotiska fallstudier tyder på kliniska fördelar förknippade med administrering av famotidin 40 mg PO TID vid mild COVID-19-infektion.

Den 29 april 2020 meddelade National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) att Remdesivir var bättre än placebo när det gäller att minska tiden till återhämtning för personer inlagda på sjukhus med avancerad covid-19 och lunginblandning. I en tidigare studie av vuxna patienter inlagda på sjukhus för svår covid-19, var Remdesivir inte associerat med statistiskt signifikanta kliniska fördelar. I den studien var Remdesivir inte associerat med någon skillnad i tid till klinisk förbättring. Även om det inte var statistiskt signifikant, hade patienter som fick Remdesivir en numerärt snabbare tid till klinisk förbättring än de som fick placebo bland patienter med symtomvaraktighet på 10 dagar eller mindre. Remdesivir stoppades tidigt på grund av högre antal biverkningar jämfört med placebo. På grund av dessa studier uttalade FDA den 1 maj 2020 att det är "rimligt att tro" att kända och potentiella fördelar med Remdesivir uppväger dess kända och potentiella risker, i vissa specifika populationer som är inlagda på sjukhus med svår covid-19.

Med tanke på förfiningen av standardvården till att inkludera Remdesivir och inte längre hydroxiklorokin, har vi redigerat studieprotokollet för att återspegla denna nya vårdstandard.