Adaptivní zkoušky na více místech pro COVID-19

V prosinci 2019 Wuhanský městský zdravotní výbor identifikoval propuknutí případů virové pneumonie neznámé příčiny. U těchto pacientů byla rychle identifikována RNA koronaviru. Tento nový koronavirus byl označen SARS-CoV-2 a onemocnění způsobené tímto virem bylo označeno jako COVID-19 a infikovalo stovky tisíc potvrzených jedinců ve více než 200 zemích. V současné době nejsou k dispozici žádné schválené terapeutické látky pro koronaviry. Existuje naléhavá potřeba účinné léčby k léčbě symptomatických pacientů, ale také ke zkrácení doby přenosu viru v komunitě. Mezi kandidátskými léky k léčbě COVID-19 je navrženo přepracování léků schválených FDA pro použití jako antivirová léčba, protože jsou dobře známy znalosti o bezpečnostním profilu, vedlejších účincích a lékových interakcích.

In silico screening knihoven sloučenin licencovaných FDA proti katalytickému místu proteázy Plpro SARS CoV2 byl proveden za použití vyřešených krystalových struktur proteinu. Plpro (proteáza podobná papainu) je časně působící proteáza zodpovědná za počáteční zpracování polyproteinu SARS CoV2 na aktivní podjednotky. Plpro má také ubikvitinázovou aktivitu a podílí se na časné infekční fázi inhibice vrozených (interferonových) imunitních odpovědí, které by jinak potlačovaly replikaci viru. Výpočetně byl vytvořen seřazený seznam licencovaných sloučenin s předpokládanou vazebnou aktivitou v katalytickém místě Plpro a pozice vazby katalytického místa Plpro každé z nejlepších sloučenin byla zkoumána a hodnocena týmem farmaceutických chemiků. Příbalové letáky nebo monografie produktů pro licencované sloučeniny, které generovaly vysoké výpočetní vazebné skóre a prošly kontrolou, byly poté přezkoumány a použity k seřazení sloučenin na základě nežádoucích účinků, varování, lékových interakcí na cílových mechanismech, farmakokinetiky a absorpce, metabolismu, vylučování a toxicity ( ADMET), proteinová vazba a úvahy o dostupném terapeutickém okně. Famotidin (Pepcid), antagonista histaminu H2 široce dostupný bez lékařského předpisu, byl opakovaně výpočtově hodnocen mezi nejvyšší z testovaných sloučenin a byl spojen s nejpříznivějším farmakokinetickým a bezpečnostním profilem. Série analogů famotidinu byla vytvořena pomocí PubChem a mnohé z nich dosáhly ještě vyššího skóre jako potenciální kandidáti. Tato sada kontrolních sloučenin dále potvrdila předpovězenou vazbu chemotypu molekulárního hlavního řetězce v místě Plpro proteázy/ubikvitinázy. Famotidin, který je v současné době dostupný jako perorální a IV produkty, má velmi atraktivní prokázanou bezpečnost, lékovou interakci a profil terapeutického okna. Vzorky famotidinu byly předloženy společnostem Southern Research a IITRI k testování in vitro v kulturách COVID-19. Nepublikované neoficiální případové studie naznačují klinické přínosy spojené s podáváním famotidinu 40 mg PO TID u mírné infekce COVID-19.

Dne 29. dubna 2020 Národní institut pro alergie a infekční nemoci (NIAID) oznámil, že Remdesivir je lepší než placebo ve zkrácení doby do zotavení u lidí hospitalizovaných s pokročilým onemocněním COVID-19 a postižením plic. V dřívější studii dospělých pacientů přijatých do nemocnice pro těžký COVID-19 nebyl přípravek Remdesivir spojován se statisticky významnými klinickými přínosy. V této studii nebyl přípravek Remdesivir spojen s rozdílem v době do klinického zlepšení. Ačkoli to není statisticky významné, pacienti užívající Remdesivir měli numericky rychlejší čas ke klinickému zlepšení než pacienti užívající placebo u pacientů s trváním symptomů 10 dnů nebo méně. Remdesivir byl předčasně ukončen kvůli vyššímu počtu nežádoucích účinků ve srovnání s placebem. Kvůli těmto studiím FDA dne 1. května 2020 uvedl, že je „rozumné se domnívat“, že známé a potenciální přínosy Remdesiviru převažují nad jeho známými a potenciálními riziky u některých specifických populací hospitalizovaných se závažným onemocněním COVID-19.

Vzhledem ke zpřesnění standardu péče tak, aby zahrnoval Remdesivir a již ne hydroxychlorochin, upravili jsme protokol studie tak, aby odrážel tento nový standard péče.