Testes adaptativos em vários locais para COVID-19

Em dezembro de 2019, o Comitê Municipal de Saúde de Wuhan identificou um surto de casos de pneumonia viral de causa desconhecida. O RNA do coronavírus foi rapidamente identificado nesses pacientes. Este novo coronavírus foi designado SARS-CoV-2, e a doença causada por este vírus foi designada COVID-19 e infectou centenas de milhares de indivíduos confirmados em mais de 200 países. Atualmente, não existem agentes terapêuticos aprovados disponíveis para os coronavírus. Existe uma necessidade urgente de um tratamento eficaz para tratar pacientes sintomáticos, mas também para diminuir a duração da transmissão do vírus na comunidade. Entre os medicamentos candidatos para tratar a COVID-19, propõe-se o reaproveitamento de medicamentos aprovados pela FDA para uso como tratamentos antivirais, porque o conhecimento sobre perfil de segurança, efeitos colaterais e interações medicamentosas é bem conhecido.

A triagem in silico de bibliotecas de compostos licenciadas pela FDA contra o sítio catalítico Plpro da protease SARS CoV 2 foi realizada usando estruturas cristalinas resolvidas da proteína. A Plpro (protease semelhante à papaína) é uma protease de ação precoce responsável pelo processamento inicial da poliproteína SARS CoV2 em subunidades ativas. O Plpro também tem atividade de ubiquitinase e está implicado na inibição da fase inicial da infecção das respostas imunes inatas (interferon) que, de outra forma, suprimiriam a replicação viral. Uma lista classificada de compostos licenciados com atividade de ligação prevista no sítio catalítico Plpro foi gerada computacionalmente, e a pose de ligação do sítio catalítico Plpro de cada um dos principais compostos foi examinada e classificada por uma equipe de químicos farmacêuticos. As bulas ou monografias de produtos para os compostos licenciados que geraram altas pontuações de ligação computacional e passaram na inspeção foram então revisadas e usadas para classificar os compostos com base em eventos adversos, advertências, interações medicamentosas nos mecanismos alvo, farmacocinética e absorção, metabolismo, excreção e toxicidade ( ADMET), ligação às proteínas e considerações sobre a janela terapêutica disponível. A famotidina (Pepcid), um antagonista de histamina H2 amplamente disponível sem receita, foi repetidamente classificado computacionalmente entre os mais altos dos compostos testados e foi associado ao perfil farmacocinético e de segurança mais favorável. Uma série de análogos de famotidina foi gerada usando PubChem, e muitos deles pontuaram ainda mais como potenciais candidatos. Este conjunto de compostos de controle confirmou ainda a ligação prevista do quimiotipo de estrutura molecular no local Plpro protease/ubiquitinase. Atualmente disponível como produtos orais e intravenosos, a famotidina tem uma segurança comprovada, interação medicamentosa e perfil de janela terapêutica muito atraentes. Amostras de famotidina foram submetidas à Southern Research e IITRI para testes in vitro em culturas de COVID-19. Estudos de caso anedóticos não publicados sugerem benefícios clínicos associados à administração de famotidina 40 mg PO TID na infecção leve por COVID-19.

Em 29 de abril de 2020, o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) anunciou que o Remdesivir era melhor que o placebo na redução do tempo de recuperação de pessoas hospitalizadas com COVID-19 avançado e envolvimento pulmonar. Em um estudo anterior de pacientes adultos internados em um hospital por COVID-19 grave, o Remdesivir não foi associado a benefícios clínicos estatisticamente significativos. Nesse estudo, o Remdesivir não foi associado a uma diferença no tempo de melhora clínica. Embora não estatisticamente significativo, os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo numericamente mais rápido para melhora clínica do que aqueles que receberam placebo entre os pacientes com duração dos sintomas de 10 dias ou menos. O remdesivir foi interrompido precocemente devido ao maior número de eventos adversos em comparação com o placebo. Devido a esses estudos, o FDA declarou em 1º de maio de 2020 que é "razoável acreditar" que os benefícios conhecidos e potenciais do Remdesivir superam seus riscos conhecidos e potenciais, em algumas populações específicas hospitalizadas com COVID-19 grave.

Dado o refinamento do padrão de atendimento para incluir o Remdesivir e não mais a hidroxicloroquina, editamos o protocolo do estudo para refletir esse novo padrão de atendimento.