Adaptive Studien an mehreren Standorten für COVID-19

Im Dezember 2019 identifizierte das Gesundheitskomitee der Stadt Wuhan einen Ausbruch von viralen Lungenentzündungen unbekannter Ursache. Bei diesen Patienten wurde schnell Coronavirus-RNA identifiziert. Dieses neuartige Coronavirus wurde als SARS-CoV-2 bezeichnet, und die durch dieses Virus verursachte Krankheit wurde als COVID-19 bezeichnet und hat Hunderttausende bestätigter Personen in mehr als 200 Ländern infiziert. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapeutika für Coronaviren. Es besteht ein dringender Bedarf an einer wirksamen Behandlung zur Behandlung symptomatischer Patienten, aber auch zur Verkürzung der Dauer der Virusübertragung in der Gemeinschaft. Unter den Arzneimittelkandidaten zur Behandlung von COVID-19 wird die Umwidmung von von der FDA zugelassenen Arzneimitteln zur Verwendung als antivirale Behandlung vorgeschlagen, da das Wissen über Sicherheitsprofil, Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen bekannt ist.

In silico-Screening von FDA-lizenzierten Verbindungsbibliotheken gegen die katalytische Stelle der SARS-CoV-2-Protease Plpro wurde unter Verwendung gelöster Kristallstrukturen des Proteins durchgeführt. Plpro (Papain-like Protease) ist eine früh wirkende Protease, die für die anfängliche Prozessierung des SARS-CoV2-Polyproteins in aktive Untereinheiten verantwortlich ist. Plpro hat auch Ubiquitinase-Aktivität und ist an der Hemmung der angeborenen (Interferon-) Immunantworten in der frühen Infektionsphase beteiligt, die andernfalls die virale Replikation unterdrücken würden. Eine Rangliste lizenzierter Verbindungen mit vorhergesagter Bindungsaktivität an der katalytischen Plpro-Stelle wurde rechnerisch erstellt, und die Bindungsposition der katalytischen Plpro-Stelle jeder der Top-Verbindungen wurde von einem Team pharmazeutischer Chemiker untersucht und eingestuft. Packungsbeilagen oder Produktmonographien für die lizenzierten Verbindungen, die hohe rechnerische Bindungswerte erzielten und die Inspektion bestanden, wurden dann überprüft und verwendet, um die Verbindungen auf der Grundlage von unerwünschten Ereignissen, Warnhinweisen, Arzneimittelwechselwirkungen, Zielmechanismen, Pharmakokinetik und Absorption, Metabolismus, Ausscheidung und Toxizität einzustufen ( ADMET), Proteinbindung und Überlegungen zum verfügbaren therapeutischen Fenster. Famotidin (Pepcid), ein weit verbreiteter rezeptfreier Histamin-H2-Antagonist, wurde wiederholt rechnerisch als einer der höchsten der getesteten Verbindungen eingestuft und mit dem günstigsten pharmakokinetischen und Sicherheitsprofil in Verbindung gebracht. Mit PubChem wurde eine Reihe von Famotidin-Analoga generiert, von denen viele als potenzielle Kandidaten sogar noch besser abschneiden. Dieser Kontrollverbindungssatz bestätigte weiter die vorhergesagte Bindung des molekularen Grundgerüst-Chemotyps an der Plpro-Protease/Ubiquitinase-Stelle. Famotidin ist derzeit als orales und intravenöses Produkt erhältlich und hat ein sehr attraktives nachgewiesenes Sicherheits-, Arzneimittelwechselwirkungs- und therapeutisches Fensterprofil. Proben von Famotidin wurden bei Southern Research und IITRI für In-vitro-Tests in COVID-19-Kulturen eingereicht. Unveröffentlichte anekdotische Fallstudien deuten auf klinische Vorteile im Zusammenhang mit der Verabreichung von Famotidin 40 mg p.o. TID bei leichter COVID-19-Infektion hin.

Am 29. April 2020 gab das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bekannt, dass Remdesivir bei der Verkürzung der Genesungszeit für Patienten, die mit fortgeschrittenem COVID-19 und Lungenbeteiligung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, besser als Placebo war. In einer früheren Studie mit erwachsenen Patienten, die wegen schwerem COVID-19 in ein Krankenhaus eingeliefert wurden, war Remdesivir nicht mit statistisch signifikanten klinischen Vorteilen verbunden. In dieser Studie war Remdesivir nicht mit einem Unterschied in der Zeit bis zur klinischen Besserung verbunden. Obwohl statistisch nicht signifikant, hatten Patienten, die Remdesivir erhielten, bei Patienten mit einer Symptomdauer von 10 Tagen oder weniger eine zahlenmäßig schnellere Zeit bis zur klinischen Besserung als diejenigen, die Placebo erhielten. Remdesivir wurde aufgrund der höheren Anzahl unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Placebo vorzeitig abgesetzt. Aufgrund dieser Studien erklärte die FDA am 1. Mai 2020, dass es „vernünftigerweise anzunehmen“ sei, dass die bekannten und potenziellen Vorteile von Remdesivir die bekannten und potenziellen Risiken bei einigen spezifischen Patientengruppen, die mit schwerem COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, überwiegen.

Angesichts der Verfeinerung des Behandlungsstandards auf Remdesivir und nicht mehr auf Hydroxychloroquin haben wir das Studienprotokoll überarbeitet, um diesen neuen Behandlungsstandard widerzuspiegeln.