COVID-19 的多站点适应性试验

2019年12月，武汉市卫健委确定了一起不明原因病毒性肺炎病例。 在这些患者中迅速鉴定出冠状病毒 RNA。 这种新型冠状病毒已被命名为 SARS-CoV-2，由该病毒引起的疾病已被命名为 COVID-19，并已感染 200 多个国家/地区的数十万确诊个体。 目前尚无经批准的冠状病毒治疗药物。 迫切需要一种有效的治疗方法来治疗有症状的患者，同时减少社区中病毒传播的持续时间。 在治疗 COVID-19 的候选药物中，提议将 FDA 批准的药物重新用于抗病毒治疗，因为关于安全性、副作用和药物相互作用的知识是众所周知的。

使用已解析的蛋白质晶体结构，针对 SARS CoV 2 蛋白酶 Plpro 催化位点对 FDA 许可的化合物库进行计算机筛选。 Plpro（木瓜蛋白酶样蛋白酶）是一种早期作用的蛋白酶，负责将 SARS CoV2 多蛋白初步加工成活性亚基。 Plpro 还具有泛素化酶活性，并且与先天（干扰素）免疫反应的早期感染阶段抑制有关，否则会抑制病毒复制。 通过计算生成在 Plpro 催化位点具有预测结合活性的许可化合物的排名列表，并且由一组药物化学家检查和排名每个顶级化合物的 Plpro 催化位点结合姿势。 然后对产生高计算结合分数并通过检查的许可化合物的包装说明书或产品专论进行审查，并用于根据不良事件、警告、药物相互作用的靶向机制、药代动力学和吸收、代谢、排泄和毒性对化合物进行排名（ ADMET）、蛋白质结合和可用的治疗窗注意事项。 法莫替丁 (Pepcid) 是一种在柜台上广泛使用的组胺 H2 拮抗剂，在所测试的化合物中反复计算得分最高，并且与最有利的药代动力学和安全性相关。 使用 PubChem 生成了一系列法莫替丁类似物，其中许多作为潜在候选物的得分甚至更高。 该对照化合物组进一步证实了分子主链化学型在 Plpro 蛋白酶/泛素酶位点的预测结合。 目前可作为口服和静脉注射产品使用，法莫替丁具有非常有吸引力的安全性、药物相互作用和治疗窗特征。 法莫替丁样品已提交给南方研究中心和 IITRI，用于 COVID-19 培养物的体外测试。 未发表的轶事案例研究表明，在轻度 COVID-19 感染中使用法莫替丁 40 mg PO TID 具有临床益处。

2020 年 4 月 29 日，美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 宣布，瑞德西韦在缩短患有晚期 COVID-19 和肺部受累住院患者的康复时间方面优于安慰剂。 在一项针对因重症 COVID-19 入院的成年患者的早期研究中，瑞德西韦与具有统计学意义的临床益处无关。 在那项研究中，瑞德西韦与临床改善时间的差异无关。 尽管没有统计学意义，但在症状持续时间为 10 天或更短的患者中，接受瑞德西韦治疗的患者的临床改善时间在数字上比接受安慰剂的患者更快。 与安慰剂相比，由于不良事件数量较多，瑞德西韦提前停用。 由于这些研究，FDA 于 2020 年 5 月 1 日表示，“有理由相信”在某些因严重 COVID-19 住院的特定人群中，瑞德西韦的已知和潜在益处超过其已知和潜在风险。

鉴于护理标准的改进包括 Remdesivir 而不再是羟氯喹，我们已经编辑了研究方案以反映这种新的护理标准。