COVID-19에 대한 다중 사이트 적응 시험

2019년 12월, 우한 시 보건 위원회는 원인 불명의 바이러스성 폐렴 사례 발생을 확인했습니다. 이 환자들에게서 코로나바이러스 RNA가 빠르게 확인되었습니다. 이 신종 코로나바이러스는 SARS-CoV-2로 지정되었으며 이 바이러스로 인한 질병은 COVID-19로 지정되었으며 200개 이상의 국가에서 수십만 명의 확인된 개인을 감염시켰습니다. 현재 코로나바이러스에 사용할 수 있는 승인된 치료제는 없습니다. 증상이 있는 환자를 치료할 뿐만 아니라 지역 사회에서 바이러스 전파 기간을 줄이기 위한 효과적인 치료법이 절실히 필요합니다. COVID-19 치료제 후보 약물 중 FDA 승인 약물을 항바이러스 치료제로 용도 변경하는 것은 안전성 프로파일, 부작용 및 약물 상호 작용에 대한 지식이 잘 알려져 있기 때문에 제안됩니다.

SARS CoV 2 프로테아제 Plpro 촉매 부위에 대한 FDA 허가 화합물 라이브러리의 인실리코 스크리닝은 단백질의 해결된 결정 구조를 사용하여 수행되었습니다. Plpro(파파인 유사 프로테아제)는 SARS CoV2 다단백질을 활성 서브유닛으로 초기 처리하는 역할을 하는 조기 작용 프로테아제입니다. Plpro는 또한 유비퀴티나제 활성을 가지며, 그렇지 않으면 바이러스 복제를 억제할 선천적(인터페론) 면역 반응의 초기 감염 단계 억제와 관련이 있습니다. Plpro 촉매 부위에서 예측된 결합 활성을 갖는 허가된 화합물의 순위 목록이 계산적으로 생성되었고, 각각의 상위 화합물의 Plpro 촉매 부위 결합 포즈가 제약 화학자 팀에 의해 조사되고 순위가 매겨졌습니다. 높은 계산 결합 점수를 생성하고 검사를 통과한 허가된 화합물에 대한 패키지 삽입물 또는 제품 모노그래프를 검토하고 부작용, 경고, 약물 상호작용 표적 메커니즘, 약동학 및 흡수, 대사, 배설 및 독성을 기반으로 화합물의 순위를 매기는 데 사용했습니다. ADMET), 단백질 결합 및 사용 가능한 치료 창 고려 사항. 처방전 없이 광범위하게 구할 수 있는 히스타민 H2 길항제인 Famotidine(Pepcid)은 계산상으로 테스트된 화합물 중 가장 높은 점수를 받았고 가장 유리한 약동학 및 안전성 프로필과 관련이 있었습니다. 일련의 파모티딘 유사체가 PubChem을 사용하여 생성되었으며 이들 중 다수는 잠재적인 후보로서 훨씬 더 높은 점수를 받았습니다. 이 대조군 화합물 세트는 Plpro 프로테아제/유비퀴티나아제 부위에서 분자 백본 화학형의 예측된 결합을 추가로 확인했습니다. 현재 경구 및 IV 제품으로 시판되는 파모티딘은 입증된 안전성, 약물 상호작용 및 치료 창 프로파일이 매우 매력적입니다. Famotidine 샘플은 COVID-19 배양에서 체외 테스트를 위해 Southern Research 및 IITRI에 제출되었습니다. 미공개 일화 사례 연구는 경미한 COVID-19 감염에서 파모티딘 40mg PO TID 투여와 관련된 임상적 이점을 시사합니다.

2020년 4월 29일, 국립 알레르기 및 전염병 연구소(NIAID)는 렘데시비르가 진행성 COVID-19 및 폐 침범으로 입원한 사람들의 회복 시간을 줄이는 데 위약보다 낫다고 발표했습니다. 중증 COVID-19로 병원에 입원한 성인 환자에 대한 초기 연구에서 렘데시비르는 통계적으로 유의미한 임상적 이점과 관련이 없었습니다. 그 연구에서 Remdesivir는 임상적 개선까지의 시간 차이와 관련이 없었습니다. 통계적으로 유의하지는 않지만, 렘데시비르를 투여받은 환자는 증상 지속 기간이 10일 이하인 환자 중 위약을 투여받은 환자보다 수치적으로 임상적 개선 시간이 더 빨랐습니다. 렘데시비르는 위약에 비해 부작용이 더 많았기 때문에 조기에 중단되었습니다. 이러한 연구로 인해 FDA는 2020년 5월 1일에 중증 COVID-19로 입원한 일부 특정 집단에서 렘데시비르의 알려지고 잠재적인 이점이 알려져 있고 잠재적인 위험보다 크다고 "믿는 것이 합리적"이라고 밝혔습니다.

렘데시비르를 포함하고 더 이상 하이드록시클로로퀸을 포함하지 않는 표준 치료의 개선을 고려하여 이 새로운 치료 표준을 반영하도록 연구 프로토콜을 편집했습니다.