Tilpasningsprøver på flere steder for covid-19

I desember 2019 identifiserte Wuhan kommunale helseutvalg et utbrudd av viral lungebetennelse av ukjent årsak. Coronavirus-RNA ble raskt identifisert hos disse pasientene. Dette nye koronaviruset har blitt betegnet SARS-CoV-2, og sykdommen forårsaket av dette viruset har blitt betegnet som COVID-19 og har infisert hundretusenvis av bekreftede individer i mer enn 200 land. For tiden er det ingen godkjente terapeutiske midler tilgjengelig for koronavirus. Det er et presserende behov for en effektiv behandling for å behandle symptomatiske pasienter, men også for å redusere varigheten av virusoverføring i samfunnet. Blant kandidatmedisiner for å behandle COVID-19, foreslås gjenbruk av FDA-godkjente legemidler for bruk som antivirale behandlinger fordi kunnskap om sikkerhetsprofil, bivirkninger og legemiddelinteraksjoner er velkjent.

In silico-screening av FDA-lisensierte forbindelsesbiblioteker mot SARS CoV 2-protease Plpro-katalytisk sete ble utført ved bruk av løste krystallstrukturer av proteinet. Plpro (Papain-lignende protease) er en tidlig virkende protease som er ansvarlig for initial prosessering av SARS CoV2-polyproteinet til aktive underenheter. Plpro har også ubiquitinase-aktivitet, og er implisert i tidlig infeksjonsfase-hemming av medfødte (interferon) immunresponser som ellers ville undertrykke viral replikasjon. En rangert liste over lisensierte forbindelser med forutsagt bindingsaktivitet i det katalytiske stedet for Plpro ble generert beregningsmessig, og bindingsposisjonen til det katalytiske stedet for Plpro for hver av toppforbindelsene ble undersøkt og rangert av et team av farmasøytiske kjemikere. Pakningsvedlegg eller produktmonografier for de lisensierte forbindelsene som genererte høye beregningsmessige bindingsskårer og bestått inspeksjon, ble deretter gjennomgått og brukt til å rangere forbindelser basert på uønskede hendelser, advarsler, legemiddelinteraksjoner på målmekanismer, farmakokinetisk og absorpsjon, metabolisme, utskillelse og toksisitet ( ADMET), proteinbinding og tilgjengelige terapeutiske vindushensyn. Famotidin (Pepcid), en histamin H2-antagonist som er allment tilgjengelig over-the-counter, ble gjentatte ganger beregningsmessig skåret blant de høyeste av forbindelsene som ble testet, og var assosiert med den mest gunstige farmakokinetiske og sikkerhetsprofilen. En serie analoger av famotidin ble generert ved bruk av PubChem, og mange av disse skåret enda høyere som potensielle kandidater. Dette kontrollforbindelsessettet bekreftet videre den forutsagte bindingen av den molekylære ryggradskjemotypen ved Plpro-protease/ubiquitinase-stedet. For tiden tilgjengelig som orale og IV-produkter, har famotidin en svært attraktiv bevist sikkerhet, medikamentinteraksjon og terapeutisk vindusprofil. Det er sendt inn prøver av famotidin ved Southern Research og IITRI for in vitro-testing i COVID-19-kulturer. Upubliserte anekdotiske kasusstudier antyder kliniske fordeler forbundet med administrering av famotidin 40 mg PO TID ved mild COVID-19-infeksjon.

29. april 2020 kunngjorde National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) at Remdesivir var bedre enn placebo når det gjaldt å redusere tiden til restitusjon for personer innlagt på sykehus med avansert covid-19 og lungepåvirkning. I en tidligere studie av voksne pasienter innlagt på sykehus for alvorlig covid-19, var Remdesivir ikke assosiert med statistisk signifikante kliniske fordeler. I den studien var Remdesivir ikke assosiert med en forskjell i tid til klinisk bedring. Selv om det ikke var statistisk signifikant, hadde pasienter som fikk Remdesivir en numerisk raskere tid til klinisk bedring enn de som fikk placebo blant pasienter med symptomvarighet på 10 dager eller mindre. Remdesivir ble stoppet tidlig på grunn av høyere antall bivirkninger sammenlignet med placebo. På grunn av disse studiene uttalte FDA 1. mai 2020 at det er "rimelig å tro" at kjente og potensielle fordeler med Remdesivir oppveier dets kjente og potensielle risiko, i noen spesifikke populasjoner innlagt på sykehus med alvorlig COVID-19.

Gitt raffineringen av standarden for omsorg til å inkludere Remdesivir og ikke lenger hydroksyklorokin, har vi redigert studieprotokollen for å gjenspeile denne nye standarden for omsorg.