COVID-19感染患者における太陽光活性化合成ポルフィリンの有効性 (SnPPIX)

COVID-19 感染患者における太陽光活性化合成ポルフィリンの有効性 (SnPPIX)

公式タイトル: Covid-19 に対するベースの MRI 造影剤の有効性

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序章：

SARS-CoV-2 の病因であるパンデミック Covid-19 肺炎は、世界中の医療システムに実存的な脅威をもたらしています。 現在、複数の治療薬および予防薬の臨床試験が行われており、その中には中国での (ヒドロキシ) クロロキンの 23 の臨床試験が含まれます。 治療薬またはワクチンに向けた進歩は有望ですが、公衆衛生上の緊急事態の主な制限要因は時間です。したがって、抗ウイルス療法に対するウイルス耐性に対する懸念が高まっており、広域スペクトルの抗ウイルス薬の開発が急務となっています。 多数のウイルスが共有するコンポーネントであるウイルス エンベロープの標的化は、この問題を克服するための有望な戦略として浮上しています。 天然および合成ポルフィリンは、その相対的な疎水性と酸化促進特性により、抗ウイルス開発の優れた候補であり、既存の認可された治療薬は、容量の限界で動作するヘルスケアシステムに猶予を提供します. この短いコミュニケーションの中で、主任研究者は、Covid-19 は肺炎以上の病気である可能性が高く、重大な Covid-19 患者は後天性急性ポルフィリン症の一種を経験している可能性があると主張しています。 急性ポルフィリン症を治療するためにすぐに利用できる介入が存在し、重篤なCovid-19患者の尿検査がこの病理を診断するという立場が進んでいます.

COVID-19 はポルフィリンに結合し、後天性ポルフィリン症を引き起こします。

赤血球は、Covid-19 の病態生理学に強く関与しています。 武漢大学の研究者は、Covid-19 の病態生理学における赤血球の役割は過小評価されていると主張しています。赤血球分布幅 (RDW) の変動係数は、病状の重症度を予測します (Gong 2020)。 RDW の上昇は、赤血球代謝回転の低下と相関しています。赤血球は老化するにつれて小さくなり、クリアランスの遅延により、体積分布の少量のテールが拡大します (Patel 2015)。 抑制された赤血球ターンオーバーは、赤血球生成障害を示し、循環赤血球レベルを維持するための代償メカニズムとして機能する可能性があります (Patel 2015)。

赤血球中の過剰なポルフィリンは、細胞溶解および溶血性貧血の発症を促進する可能性があります (Sassa 2006)。 SARS-CoV-2 に感染したマカクも赤血球数が減少しており (Munster 2020)、SARS-CoV-2 に対する感受性は血液型によって決定されるようです。血液型Aが最も影響を受けていますが、血液型Oは保護されているようです（Yang 2020）. この発見は、SARS-CoV の 2003 株に対する感受性が血液型によって決定されたことを示す以前の研究と一致しています (Guillon 2008)。 予備的な証拠は、Ok 血液型システムの決定因子である CD147 が SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質に結合することを示唆しています (Wang 2020)。 ちなみに、CD147 は熱帯熱マラリア原虫による赤血球侵入の必須受容体として機能します (Crosnier 2011)。 CD147 の遮断は、脾臓から全身循環への赤血球の正常な再循環を阻害し、一種の貧血の発生として脾臓での赤血球の選択的トラップを引き起こします (Coste 2001)。 死亡したCovid-19患者の剖検により、脾臓のサイズが大幅に縮小されていることが明らかになりました. 貧血に対する正常な生理学的反応の一環として、脾臓がその予備の赤血球を循環に排出した場合、脾臓サイズの縮小が予想されます (Dale 2016)。

Covid-19 の霊長類モデル (Munster 2020) と人間の Covid-19 患者のヘモグロビンレベルは正常以下です (Chen 2020)。 ほぼ 100 人の武漢患者の臨床評価では、ほとんどの患者でヘモグロビン値が正常範囲を下回り、総ビリルビンの増加と血清フェリチンの上昇が明らかになりました (Chen 2020)。 高ビリルビン血症は急性ポルフィリン症で観察され (Sassa 2006)、無効な赤血球生成 (Sulovska 2016) および急速なヘモグロビン代謝回転と一致します。

COVID-19 とヘムのポルフィリン:-

血清フェリチン値の上昇は急性ポルフィリン症に典型的であり (Trier 2013)、ヘムから鉄が解離すると予想されます。 SARS-CoV-2 がヘモグロビンの 1 ベータ鎖を攻撃するメカニズムが提案されています。バイオインフォマティクス予測分析 (Liu 2020) によると、オープンリーディングフレーム 8 (ORF8) の産物はヘムのポルフィリンに結合し、鉄を置換します。

したがって、赤血球の酸素運搬能力はSARS-CoV-2によって損なわれ、肺胞内の酸素分圧（PaO2）を維持するという点で、患者がすでに経験している困難がさらに悪化します。 したがって、SARS-CoV-2 によるヘモグロビンの標的化が血液の酸素含有量に及ぼす影響はかなりのものになるだろうが、著者は、おそらくより大きな懸念は、ヘム同化作用の恒常性調節に対する潜在的な影響であると提案している. ヘムの生合成は、最初の中間体であるアミノレブリン酸 (ALA) から最終生成物であるヘムに至る 7 つの酵素制御反応によって精巧に制御されています。 ヘムは、アミノレブリン酸シンターゼ (ALAS) の発現を抑制することにより、経路の最初のステップを負に調節します。

SARSCoV-2 はヘム産生を直接妨害すると予測されており (Liu 2020)、この予測は、Covid-19 患者 (Chen 2020) およびこの疾患の動物モデル (Munster 2020) におけるヘモグロビンレベルの低下の経験的証拠によって裏付けられています。 ヘム産生の減少は ALAS の抑制を弱め、それによってヘム前駆体の産生を増加させ、ポルフィリン中間代謝産物の蓄積につながります。 ヘム経路の中間体はすべて潜在的に毒性があります (Sassa 2006)。 急性ポルフィリン症の発作中、ALAS が誘発され 2006)、この摂動は十分なヘム合成が回復するまで続きます。 SARS-CoV-2 ポルフィリン過剰の表現型は、極度の鉛中毒を模倣すると仮定されています。どちらも後天性急性ポルフィリン症の例です。

ヘム前駆体、特にアミノレブリン酸 (ALA) とポルフォビリノーゲン (PBG) の過剰生産は、腹痛 (85-95% のケース)、嘔吐 ( 43-88%)、便秘 (48-84%)、筋力低下 (42-60%)、精神症状 (40-58%)、手足、頭、首、胸の痛み (50-52%)、高血圧(36-54%)、頻脈 (28-80%)、痙攣 (10-20%)、感覚喪失 (9-38%)、発熱 (9-37%)、呼吸麻痺 (5-12%)、下痢(5-12%)。 アミノレブリン酸の神経毒性は、多くの神経内臓症状の原因であり、興味深いことに、ALA 過剰の神経内臓症状と重篤な Covid-19 患者の肺外症状との間にはかなりの重複があります。 Covid-19の肺外症状は重要ですが、胃腸症状を含めて過小評価されており（Poggiali 2020）、ニュースレポートは、Covid-19患者の50％の領域に影響を与える可能性があることを示唆しています. 神経学的問題も、呼吸器症状に過度に注目することによって見過ごされているようです (Zhao 2020)。 214 人の Covid-19 患者のうち、36.4% が、頭痛、めまい、急性脳血管障害、意識障害などの神経症状を経験しました (Mao 2020)。 呼吸の自律神経制御の喪失も報告されており、自律神経障害は急性ポルフィリン症の臨床的特徴です (Laiwah 1985)。 Covid-19 の精神神経症状は、ヘム代謝の不規則性の下流にある可能性があります。

最も重要な質問は現在、主任研究者によって尋ねられています。日光刺激ポルフィリンは、ウイルスエンベロープを標的とすることにより、ウイルス (ジカウイルス、チクングニアウイルス、およびその他のアルボウイルス) の侵入と分裂を妨げる Sn-プロトポルフィリン IX メカニズムのように、COVID-19 に対して作用できますか?ウイルス感染の影響を受けるヘモグロビンと血液成分を保護しますか?

主任研究者は、スルホン化ポルフィリンによって Covid-19 を阻害する可能性を期待しています。スルホン化ポルフィリンおよび光刺激性 Sn-プロトポルフィリン IX に加えて、より異なるタイプのウイルスに対して幅広い抗ウイルス活性を有します。膜と相互作用して光を吸収し、光線力学療法で広く使用されています。 以前に、ヘム、Co-プロトポルフィリン IX (CoPPIX) および Sn-プロトポルフィリン IX (SnPPIX) が DENV および YFV 感染性粒子を直接不活性化することを示しました。 ここでは、これらのポルフィリンの抗ウイルス活性が、CHIKV、ZIKV、マヤロ ウイルス、Sindb ウイルス、および水疱性口内炎ウイルスにまで拡大できることを示しています。 ポルフィリン処理は、ウイルスエンベロープタンパク質の損失を引き起こし、ウイルスの形態、吸着、および標的細胞への侵入に影響を与えます (Neris 2018)

スルホン化テトラナフチルポルフィリン (TNapPS)、スルホン化テトラアントラセニルポルフィリン (TAnthPS)、およびスルホン化 2,6-ジフルオロ-メソ-テトラフェニルポルフィン [TPP(2,6-F2)S] およびその銅キレート [TPP(2,6- F2)S,Cu]、HIV 感染をそれぞれ 99、96、94、96% 減少させた (Andrei 2002)

DENV感染後のヘム、CoPPIXおよびSnPPIXによるHepG2細胞の処理は、感染細胞のウイルスRNA含有量に影響を与えることなく、感染性粒子を減少させました。 ウイルス量の減少は、DENV がポルフィリンと直接接触した場合にのみ発生し、ウイルス粒子への直接的な影響を示唆しています。 以前は、DENV および YFV をヘム、CoPPIX および SnPPIX とインキュベーションすると、用量依存的にウイルス粒子が不活化されました。 非環状ポルフィリンであるビリベルジンは、試験したウイルスを不活性化できませんでした。 ポルフィリンで前処理した DENV2 を HepG2 細胞に感染させると、ウイルスのタンパク質合成、RNA 複製、細胞死が減少または消失します。 非常に低いMOIでのDENV感染後にHepG2またはTHP-1細胞系統をヘムまたはCoPPIXで処理すると、DENV複製が減少し、死から保護されました。 (Assunção 2016)

要約すると、SARS-CoV-2 はポルフィリン代謝を変化させる最初の既知のウイルスではありません。 C 型肝炎ウイルス (Hep C) およびヒト免疫不全ウイルス (HIV) の感染は、非急性型のポルフィリン症を引き起こします (Blauvelt 1996)。 したがって、主任研究者は、ポルフィリンベースの治療法が COVID-19 に対する適切かつ効果的な治療法であり、COVID-19 の危険な影響からヘモグロビンと赤血球を保護できる可能性があることを期待し、示唆しています。 DENV、COVID-19、YFVに対する薬。