Efficacité de la porphyrine synthétique activée par la lumière du soleil chez les patients infectés par le COVID-19 (SnPPIX)

Efficacité de la porphyrine synthétique activée par la lumière du soleil chez les patients infectés par le COVID-19 (SnPPIX)

Titre officiel : Efficacité des produits de contraste basés sur l'IRM contre le Covid-19

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Introduction:

La pneumonie pandémique Covid-19, d'étiologie SRAS-CoV-2, présente une menace existentielle pour les systèmes de soins de santé dans le monde. Plusieurs agents thérapeutiques et prophylactiques font actuellement l'objet d'essais cliniques, dont 23 essais cliniques de (hydroxy)chloroquine en Chine. Alors que les progrès vers un agent curatif ou un vaccin sont prometteurs, le principal facteur limitant dans les urgences de santé publique est le temps, et par conséquent la résistance des virus aux thérapies antivirales est une préoccupation croissante qui rend urgent le développement de médicaments antiviraux à large spectre. Le ciblage de l'enveloppe virale, composante partagée par un grand nombre de virus, apparaît comme une stratégie prometteuse pour pallier ce problème. Les porphyrines naturelles et synthétiques sont de bons candidats pour le développement d'antiviraux en raison de leur hydrophobicité relative et de leur caractère pro-oxydant, un traitement sous licence préexistant offrirait un sursis aux systèmes de soins de santé fonctionnant à la limite de leurs capacités. Dans cette brève communication, le chercheur principal soutient que Covid-19 a une forte probabilité d'être plus qu'une maladie de pneumonie, et que les patients critiques de Covid-19 peuvent souffrir d'une forme de porphyrie aiguë acquise. Des interventions facilement disponibles existent pour traiter la porphyrie aiguë et la position est avancée que l'analyse d'urine des patients critiques de Covid-19 permettrait de diagnostiquer cette pathologie.

Le COVID-19 se lie à la porphyrine et provoque une porphyrie acquise.

Les érythrocytes sont fortement impliqués dans la physiopathologie du Covid-19. Les chercheurs de l'Université de Wuhan soutiennent que le rôle des érythrocytes dans la physiopathologie du Covid-19 est sous-estimé ; le coefficient de variation de la largeur de distribution des globules rouges (RDW) est prédictif de la gravité de l'état de la maladie (Gong 2020). Un RDW élevé est corrélé à un renouvellement réduit des érythrocytes ; les globules rouges deviennent plus petits à mesure qu'ils vieillissent et le retard de clairance élargit la queue à faible volume de la distribution de volume (Patel 2015). La suppression du renouvellement des érythrocytes peut indiquer une détresse érythropoïétique et fonctionner comme un mécanisme compensatoire pour maintenir les niveaux de globules rouges en circulation (Patel 2015).

Un excès de porphyrines dans les globules rouges peut précipiter la lyse cellulaire et le développement d'une anémie hémolytique (Sassa 2006). Les macaques infectés par le SRAS-CoV-2 ont également une diminution du nombre de globules rouges (Munster 2020) et la sensibilité au SRAS-CoV-2 semble être déterminée par le groupe sanguin ; le groupe sanguin A est le plus touché alors que le groupe sanguin O semble être protégé (Yang 2020). Ce résultat est concordant avec des études antérieures montrant que la sensibilité à la souche 2003 du SRAS-CoV était déterminée par groupe sanguin (Guillon 2008). Des preuves préliminaires suggèrent que CD147, le déterminant du système de groupe sanguin Ok, se lie à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 (Wang 2020). Incidemment, CD147 fonctionne comme un récepteur essentiel pour l'invasion des érythrocytes par Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Le blocage de CD147 abroge la recirculation normale des érythrocytes, de la rate dans la circulation générale, conduisant au piégeage sélectif des globules rouges dans la rate en tant que développement d'une forme d'anémie (Coste 2001). L'autopsie des patients décédés de Covid-19 révèle que la taille de la rate est considérablement réduite. Une réduction de la taille de la rate serait attendue dans le cas où la rate aurait vidé sa réserve d'érythrocytes dans la circulation dans le cadre d'une réponse physiologique normale à l'anémie (Dale 2016).

Les modèles primates de Covid-19 (Munster 2020) et les patients humains Covid-19 ont des taux d'hémoglobine inférieurs à la normale (Chen 2020). L'évaluation clinique de près de 100 patients de Wuhan révèle des taux d'hémoglobine inférieurs à la normale chez la plupart des patients, ainsi qu'une augmentation de la bilirubine totale et une augmentation de la ferritine sérique (Chen 2020). Une hyperbilirubinémie est observée dans la porphyrie aiguë (Sassa 2006) et serait compatible avec une érythropoïèse inefficace (Sulovska 2016) et un renouvellement rapide de l'hémoglobine.

COVID-19 et Porphyrine d'hème : -

Des taux élevés de ferritine sérique sont typiques de la porphyrie aiguë (Trier 2013) et seraient attendus lors de la dissociation du fer de l'hème. Un mécanisme par lequel le SRAS-CoV-2 pourrait attaquer la chaîne 1beta de l'hémoglobine a été proposé ; le produit du cadre de lecture ouvert 8 (ORF8) se lie à la porphyrine de l'hème et déplace le fer, selon des analyses de prédiction bioinformatiques (Liu 2020).

La capacité de transport d'oxygène des érythrocytes serait donc compromise par le SARS-CoV-2, aggravant ainsi les difficultés déjà rencontrées par le patient, en termes de maintien de la pression partielle d'oxygène dans les alvéoles (PaO2). Alors que l'impact du ciblage de l'hémoglobine par le SRAS-CoV-2 sur la teneur en oxygène du sang serait donc considérable, l'auteur propose que les ramifications potentielles sur la régulation homéostatique de l'anabolisme de l'hème soient peut-être plus préoccupantes. La biosynthèse de l'hème est parfaitement contrôlée par sept réactions enzymatiques contrôlées partant du premier intermédiaire, l'acide aminolévulinique (ALA), jusqu'à l'hème en tant que produit final. L'hème régule négativement la première étape de la voie en réprimant l'expression de l'acide aminolévulinique synthase (ALAS).

Il est prévu que le SARSCoV-2 interfère directement avec la production d'hème (Liu 2020), et cette prédiction est étayée par des preuves empiriques de la réduction des taux d'hémoglobine chez les patients atteints de Covid-19 (Chen 2020) et dans des modèles animaux de la maladie (Munster 2020). La diminution de la production d'hème atténue la répression de l'ALAS et augmente ainsi la production de précurseurs de l'hème, entraînant une accumulation de métabolites intermédiaires de la porphyrine. Tous les intermédiaires de la voie de l'hème sont potentiellement toxiques (Sassa 2006). Lors d'une crise de porphyrie aiguë, l'ALAS est induit 2006) et cette perturbation se poursuit jusqu'à ce qu'une synthèse suffisante de l'hème soit restaurée. On suppose que le phénotype de l'excès de porphyrine du SRAS-CoV-2 imite l'empoisonnement au plomb extrême ; tous deux comme exemples de porphyrie aiguë acquise.

La surproduction de précurseurs de l'hème - acide aminolévulinique (ALA) et porphobilinogène (PBG), en particulier - se manifeste par des crises mettant en jeu le pronostic vital (Pischik 2015) avec des symptômes neuroviscéraux (Sassa 2006), notamment : des douleurs abdominales (85-95 % des cas), des vomissements ( 43-88 %), constipation (48-84 %), faiblesse musculaire (42-60 %), symptômes mentaux (40-58 %), douleurs des membres, de la tête, du cou et de la poitrine (50-52 %), hypertension (36-54%), tachycardie (28-80%), convulsions (10-20%), perte sensorielle (9-38%), fièvre (9-37%), paralysie respiratoire (5-12%) et diarrhée (5-12%). La neurotoxicité de l'acide aminolévulinique est à l'origine de la pléthore de symptômes neuroviscéraux et, fait intéressant, il existe un chevauchement considérable entre les plaintes neuroviscérales d'excès d'ALA et les symptômes extra-pulmonaires des patients critiques de Covid-19. Les symptômes extra-pulmonaires de Covid-19 sont importants mais sous-estimés, y compris les symptômes gastro-intestinaux (Poggiali 2020), qui, selon des reportages, pourraient affecter environ 50 % des patients Covid-19. Les problèmes neurologiques semblent également être négligés par l'hyper-focalisation sur les symptômes respiratoires (Zhao 2020). Sur 214 patients Covid-19, 36,4% ont présenté des manifestations neurologiques dont : maux de tête, vertiges, incidents cérébrovasculaires aigus et troubles de la conscience (Mao 2020). Une perte de contrôle autonome de la respiration a également été signalée et la neuropathie autonome est une caractéristique clinique de la porphyrie aiguë (Laiwah 1985). Les symptômes neuropsychiatriques du Covid-19 peuvent être en aval d'irrégularités du métabolisme de l'hème.

La question la plus importante est maintenant posée par le chercheur principal. Les porphyrines stimulées par la lumière du soleil peuvent-elles agir contre le COVID-19 de la même manière que le mécanisme Sn-protoporphyrine IX en empêchant l'entrée et la division du virus (Zika, Chikungunya et autres arbovirus) en ciblant l'enveloppe virale et protéger l'hémoglobine et les composants sanguins qui sont affectés par l'infection virale ?

L'investigateur principal s'attend à la possibilité d'inhiber le Covid -19 par les porphyrines sulfonées. La luminescence visible induite par les rayons X de la porphyrine et de la Sn- protoporphyrine IX stimulée par la lumière car selon des études antérieures qui ont montré que le Covid -19 se lie à la porphyrine de l'hème et déplace le fer. en plus des porphyrines sulfonées et de la Sn-protoporphyrine IX stimulée par la lumière ont une large activité antivirale contre des types de virus plus distincts, la co-protoporphyrine IX et la Sn-protoporphyrine IX inactivent Zika, Chikungunya et d'autres arbovirus en ciblant l'enveloppe virale. Les porphyrines sont des molécules amphipathiques capables pour interagir avec les membranes et absorber la lumière, étant largement utilisé dans la thérapie photodynamique. Auparavant, nous avons montré que l'hème, la co-protoporphyrine IX (CoPPIX) et la Sn-protoporphyrine IX (SnPPIX) inactivent directement les particules infectieuses DENV et YFV. Ici, nous démontrons que l'activité antivirale de ces porphyrines peut être élargie au CHIKV, au ZIKV, au virus Mayaro, au virus Sindb is et au virus de la stomatite vésiculeuse. Le traitement à la porphyrine provoque une perte de protéines de l'enveloppe virale, affectant la morphologie virale, l'adsorption et l'entrée dans les cellules cibles (Neris 2018)

La porphyrine tétranaphtyle sulfonée (TNapPS), la porphyrine tétraanthracényle sulfonée (TAnthPS) et la 2,6-difluoro-méso-tétraphénylporphine sulfonée [TPP(2,6-F2)S] et son chélate de cuivre [TPP(2,6- F2)S,Cu], qui a réduit l'infection par le VIH de 99, 96, 94 et 96 %, respectivement (Andrei 2002)

Le traitement des cellules HepG2 avec l'hème, le CoPPIX et le SnPPIX après l'infection par le DENV a réduit les particules infectieuses sans affecter le contenu en ARN viral des cellules infectées. La réduction de la charge virale ne se produit qu'avec le contact direct du DENV avec les porphyrines, suggérant un effet direct sur les particules virales. Auparavant, l'incubation du DENV et du YFV avec l'hème, le CoPPIX et le SnPPIX entraînait l'inactivation des particules virales de manière dose-dépendante. La biliverdine, une porphyrine non cyclique, n'a pas été en mesure d'inactiver les virus testés. L'infection des cellules HepG2 avec le DENV2 prétraité à la porphyrine entraîne une synthèse réduite ou abolie des protéines virales, la réplication de l'ARN et la mort cellulaire. Le traitement de la lignée cellulaire HepG2 ou THP-1 avec de l'hème ou du CoPPIX après une infection par le DENV avec un très faible MOI a entraîné une diminution de la réplication du DENV et une protection contre la mort. (Assunção 2016)

En résumé, le SARS-CoV-2 ne serait pas le premier virus connu à altérer le métabolisme des porphyrines ; L'infection par le virus de l'hépatite C (Hep C) et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) entraîne une forme non aiguë de porphyrie (Blauvelt 1996). Ainsi, le chercheur principal s'attend et suggère que la thérapie à base de porphyrines est un traitement approprié et efficace contre le COVID-19 et pourrait protéger l'hémoglobine et les globules rouges de l'influence dangereuse du COVID-19. La possibilité d'une application thérapeutique des porphyrines ou leur utilisation comme modèles pour concevoir de nouveaux antiviraux médicaments contre le DENV, le COVID -19 et le YFV.