Skuteczność syntetycznej porfiryny aktywowanej światłem słonecznym u pacjentów zakażonych COVID-19 (SnPPIX)

Skuteczność syntetycznej porfiryny aktywowanej światłem słonecznym u pacjentów zakażonych COVID-19 (SnPPIX)

Oficjalny tytuł: Skuteczność środków kontrastowych opartych na MRI przeciwko Covid-19

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Wstęp:

Pandemiczne zapalenie płuc Covid-19, o etiologii SARS-CoV-2, stanowi egzystencjalne zagrożenie dla systemów opieki zdrowotnej na całym świecie. Wiele środków terapeutycznych i profilaktycznych przechodzi obecnie badania kliniczne, w tym 23 badania kliniczne (hydroksy)chlorochiny w Chinach. Chociaż postęp w kierunku wyleczenia lub szczepionki jest obiecujący, głównym czynnikiem ograniczającym stan zagrożenia zdrowia publicznego jest czas, a zatem oporność wirusa na terapie przeciwwirusowe jest coraz większym problemem, który sprawia, że ​​pilne jest opracowanie leków przeciwwirusowych o szerokim spektrum działania. Celowanie w otoczkę wirusową, składnik wspólny dla dużej liczby wirusów, okazuje się obiecującą strategią przezwyciężenia tego problemu. Naturalne i syntetyczne porfiryny są dobrymi kandydatami do opracowania leków przeciwwirusowych ze względu na ich względną hydrofobowość i prooksydacyjny charakter. W tym krótkim komunikacie główny badacz argumentuje, że istnieje duże prawdopodobieństwo, że Covid-19 jest czymś więcej niż zapaleniem płuc i że krytyczni pacjenci z Covid-19 mogą doświadczać postaci nabytej ostrej porfirii. Istnieją łatwo dostępne interwencje w leczeniu ostrej porfirii i uważa się, że analiza moczu krytycznych pacjentów z Covid-19 pozwoli zdiagnozować tę patologię.

COVID-19 wiąże się z porfiryną i powoduje porfirię nabytą.

Erytrocyty są silnie zaangażowane w patofizjologię Covid-19. Naukowcy z Wuhan University argumentują, że rola erytrocytów w patofizjologii Covid-19 jest niedoceniana; współczynnik zmienności szerokości dystrybucji krwinek czerwonych (RDW) pozwala przewidzieć ciężkość stanu chorobowego (Gong 2020). Podwyższony RDW jest skorelowany ze zmniejszonym obrotem erytrocytów; czerwone krwinki stają się mniejsze wraz z wiekiem, a opóźnienie w klirensie rozszerza ogon dystrybucji objętości o małej objętości (Patel 2015). Stłumiony obrót erytrocytów może wskazywać na zaburzenia erytropoetyczne i działać jako mechanizm kompensacyjny w celu utrzymania poziomu krążących krwinek czerwonych (Patel 2015).

Nadmiar porfiryn w krwinkach czerwonych może przyspieszyć lizę komórek i rozwój niedokrwistości hemolitycznej (Sassa 2006). Makaki zakażone SARS-CoV-2 mają również zmniejszoną liczbę czerwonych krwinek (Munster 2020), a podatność na SARS-CoV-2 wydaje się być określona przez grupę krwi; grupa krwi A jest najbardziej dotknięta, podczas gdy grupa krwi O wydaje się być chroniona (Yang 2020). Odkrycie to jest zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi, że podatność na szczep SARS-CoV z 2003 roku była określana na podstawie grupy krwi (Guillon 2008). Wstępne dowody sugerują, że CD147, wyznacznik układu grup krwi Ok, wiąże białko szczytowe SARS-CoV-2 (Wang 2020). Nawiasem mówiąc, CD147 działa jako niezbędny receptor dla inwazji erytrocytów przez Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Blokada CD147 znosi normalną recyrkulację erytrocytów ze śledziony do krążenia ogólnego, prowadząc do selektywnego uwięzienia krwinek czerwonych w śledzionie jako rozwoju postaci niedokrwistości (Coste 2001). Sekcja zwłok zmarłych pacjentów z Covid-19 ujawnia, że ​​śledziona jest znacznie zmniejszona. Zmniejszenia wielkości śledziony można się spodziewać w przypadku, gdy śledziona opróżni swoje rezerwy erytrocytów do krążenia w ramach normalnej odpowiedzi fizjologicznej na anemię (Dale 2016).

Naczelne modele Covid-19 (Munster 2020) i ludzie z Covid-19 mają poziomy hemoglobiny poniżej normy (Chen 2020). Ocena kliniczna prawie 100 pacjentów z Wuhan wykazała, że ​​u większości pacjentów poziom hemoglobiny jest poniżej normy, a także podwyższony poziom bilirubiny całkowitej i ferrytyny w surowicy (Chen 2020). Hiperbilirubinemia jest obserwowana w ostrej porfirii (Sassa 2006) i byłaby zgodna z nieskuteczną erytropoezą (Sulovska 2016) i szybkim obrotem hemoglobiny.

COVID-19 i porfiryna hemu:-

Podwyższone poziomy ferrytyny w surowicy są typowe dla ostrej porfirii (Trier 2013) i można się ich spodziewać po dysocjacji żelaza z hemu. Zaproponowano mechanizm, za pomocą którego SARS-CoV-2 może atakować łańcuch 1beta hemoglobiny; produkt otwartej ramki odczytu 8 (ORF8) wiąże się z porfiryną hemu i wypiera żelazo, zgodnie z analizami predykcyjnymi bioinformatyki (Liu 2020).

Zdolność erytrocytów do przenoszenia tlenu byłaby zatem osłabiona przez SARS-CoV-2, pogłębiając tym samym już doświadczane przez pacjenta trudności w zakresie utrzymania ciśnienia cząstkowego tlenu w pęcherzykach płucnych (PaO2). Chociaż wpływ SARS-CoV-2 na celowanie w hemoglobinę na zawartość tlenu we krwi byłby zatem znaczny, autor sugeruje, że być może bardziej niepokojące są potencjalne konsekwencje homeostatycznej regulacji anabolizmu hemu. Biosynteza hemu jest doskonale kontrolowana przez siedem reakcji kontrolowanych przez enzymy, przechodzących od pierwszego związku pośredniego, kwasu aminolewulinowego (ALA), do hemu jako produktu końcowego. Hem negatywnie reguluje pierwszy etap szlaku poprzez tłumienie ekspresji syntazy kwasu aminolewulinowego (ALAS).

Przewiduje się, że SARSCoV-2 będzie bezpośrednio zakłócał produkcję hemu (Liu 2020), a prognoza ta jest poparta empirycznymi dowodami na obniżony poziom hemoglobiny u pacjentów z Covid-19 (Chen 2020) oraz w zwierzęcych modelach choroby (Munster 2020). Zmniejszona produkcja hemu osłabia represję ALAS, a tym samym zwiększa produkcję prekursorów hemu, prowadząc do akumulacji pośrednich metabolitów porfiryny. Wszystkie półprodukty szlaku hemu są potencjalnie toksyczne (Sassa 2006). Podczas ataku ostrej porfirii indukowany jest ALAS (2006) i to zaburzenie trwa do czasu przywrócenia wystarczającej syntezy hemu. Przypuszcza się, że fenotyp nadmiaru porfiryny SARS-CoV-2 naśladuje ekstremalne zatrucie ołowiem; oba jako przykłady nabytej ostrej porfirii.

Nadprodukcja prekursorów hemu – w szczególności kwasu aminolewulinowego (ALA) i porfobilinogenu (PBG), objawia się zagrażającymi życiu napadami (Pischik 2015) z objawami nerwowo-trzewnymi (Sassa 2006), w tym: bólami brzucha (85-95% przypadków), wymiotami ( 43-88%), zaparcia (48-84%), osłabienie mięśni (42-60%), objawy psychiczne (40-58%), bóle kończyn, głowy, szyi i klatki piersiowej (50-52%), nadciśnienie (36-54%), tachykardia (28-80%), drgawki (10-20%), utrata czucia (9-38%), gorączka (9-37%), porażenie oddechowe (5-12%) i biegunka (5-12%). Neurotoksyczność kwasu aminolewulinowego odpowiada za mnóstwo objawów nerwowo-trzewnych i, co ciekawe, istnieje znaczne nakładanie się dolegliwości nerwowo-trzewnych związanych z nadmiarem ALA i objawami pozapłucnymi u krytycznych pacjentów z Covid-19. Pozapłucne objawy Covid-19 są znaczące, ale niedoszacowane, w tym objawy żołądkowo-jelitowe (Poggiali 2020), które według doniesień prasowych mogą dotyczyć około 50% pacjentów z Covid-19. Problemy neurologiczne również wydają się być pomijane przez nadmierne skupienie się na objawach ze strony układu oddechowego (Zhao 2020). Spośród 214 pacjentów z Covid-19 36,4% doświadczyło objawów neurologicznych, w tym: bólu głowy, zawrotów głowy, ostrych incydentów naczyniowo-mózgowych i zaburzeń świadomości (Mao 2020). Odnotowano również utratę autonomicznej kontroli oddychania, a neuropatia autonomiczna jest kliniczną cechą ostrej porfirii (Laiwah 1985). Objawy neuropsychiatryczne Covid-19 mogą być następstwem nieprawidłowości w metabolizmie hemu.

Najważniejsze pytanie jest teraz zadawane przez głównego badacza. Czy porfiryny stymulowane światłem słonecznym mogą działać przeciwko COVID-19 tak, jak mechanizm Sn-protoporfiryny IX w hamowaniu wejścia i podziału wirusa (Zika, Chikungunya i innych wirusów arbo) poprzez ukierunkowanie na otoczkę wirusową i chronić hemoglobinę i składniki krwi, na które wpływa infekcja wirusowa?

Główny badacz spodziewa się możliwości hamowania Covid-19 przez sulfonowane porfiryny Wywołana promieniami rentgenowskimi widzialna luminescencja porfiryny i stymulowanej światłem Sn-protoporfiryny IX, ponieważ zgodnie z wcześniejszymi badaniami, które wykazały, że Covid-19 wiąże się z porfiryną hemu i wypiera żelazo oprócz sulfonowanych porfiryn i stymulowanej światłem Sn-protoporfiryny IX mają szerokie działanie przeciwwirusowe przeciwko bardziej różnym typom wirusów, ko-protoporfiryna IX i Sn-protoporfiryna IX inaktywują wirusy Zika, Chikungunya i inne arbowirusy, atakując otoczkę wirusową Porfiryny są cząsteczkami amfipatycznymi zdolnymi do do interakcji z membranami i pochłaniania światła, co jest szeroko stosowane w terapii fotodynamicznej. Wcześniej wykazaliśmy, że hem, ko-protoporfiryna IX (CoPPIX) i Sn-protoporfiryna IX (SnPPIX) bezpośrednio dezaktywują cząstki zakaźne DENV i YFV. Tutaj pokazujemy, że aktywność przeciwwirusową tych porfiryn można rozszerzyć na CHIKV, ZIKV, wirus Mayaro, wirus Sindb i wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej. Leczenie porfiryną powoduje utratę białka otoczki wirusowej, wpływając na morfologię wirusa, adsorpcję i wejście do komórek docelowych (Neris 2018)

Sulfonowana tetranaftyloporfiryna (TNapPS), sulfonowana tetra-antracenyloporfiryna (TAnthPS) i sulfonowana 2,6-difluoro-mezo-tetrafenyloporfina [TPP(2,6-F2)S] i jej chelat miedzi [TPP(2,6- F2)S,Cu], co zmniejszyło infekcję HIV odpowiednio o 99, 96, 94 i 96% (Andrei 2002)

Traktowanie komórek HepG2 hemem, CoPPIX i SnPPIX po zakażeniu DENV zmniejszyło liczbę cząstek zakaźnych bez wpływu na zawartość wirusowego RNA w zakażonych komórkach. Redukcja miana wirusa następuje tylko przy bezpośrednim kontakcie DENV z porfirynami, co sugeruje bezpośredni wpływ na cząsteczki wirusa. Wcześniejsza inkubacja DENV i YFV z hemem, CoPPIX i SnPPIX skutkowała inaktywacją cząstek wirusowych w sposób zależny od dawki. Biliwerdyna, niecykliczna porfiryna, nie była w stanie inaktywować testowanych wirusów. Zakażenie komórek HepG2 DENV2 wstępnie potraktowanym porfiryną powoduje zmniejszenie lub zniesienie syntezy białek wirusowych, replikacji RNA i śmierci komórki. Leczenie linii komórkowej HepG2 lub THP-1 hemem lub CoPPIX po zakażeniu DENV z bardzo niskim MOI skutkowało zmniejszoną replikacją DENV i ochroną przed śmiercią. (Assunção 2016)

Podsumowując, SARS-CoV-2 nie byłby pierwszym znanym wirusem, który zmienia metabolizm porfiryny; zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (Hep C) i ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) prowadzi do nieostrej postaci porfirii (Blauvelt 1996). Tak więc główny badacz oczekuje i sugeruje, że terapia oparta na porfirynach jest odpowiednim i skutecznym sposobem leczenia COVID-19 i może chronić hemoglobinę i krwinki czerwone przed niebezpiecznym wpływem COVID-19. Możliwość terapeutycznego zastosowania porfiryn lub ich wykorzystanie jako modeli do projektowania nowych leków przeciwwirusowych leki przeciwko DENV, COVID-19 i YFV.