Werkzaamheid van door zonlicht geactiveerd synthetisch porfyrine bij met COVID-19 geïnfecteerde patiënten (SnPPIX)

Werkzaamheid van door zonlicht geactiveerd synthetisch porfyrine bij met COVID-19 geïnfecteerde patiënten (SnPPIX)

Officiële titel: Werkzaamheid van gebaseerde MRI-contrastmedia tegen Covid-19

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Invoering:

Pandemische Covid-19-pneumonie, van SARS-CoV-2-etiologie, vormt een existentiële bedreiging voor de gezondheidszorgstelsels wereldwijd. Meerdere therapeutische en profylactische middelen ondergaan momenteel klinische proeven, waaronder 23 klinische proeven met (hydroxy)chloroquine in China. Hoewel de vooruitgang in de richting van een geneeskrachtig middel of vaccin veelbelovend is, is tijd de belangrijkste beperkende factor bij noodsituaties op het gebied van de volksgezondheid. Het richten van de virale envelop, een component die wordt gedeeld door een groot aantal virussen, komt naar voren als een veelbelovende strategie om dit probleem op te lossen. Natuurlijke en synthetische porfyrines zijn goede kandidaten voor antivirale ontwikkeling vanwege hun relatieve hydrofobiciteit en pro-oxidant karakter. In deze korte mededeling betoogt de hoofdonderzoeker dat de kans groot is dat Covid-19 meer is dan een longontsteking, en dat kritieke Covid-19-patiënten een vorm van verworven acute porfyrie kunnen ervaren. Er zijn gemakkelijk beschikbare interventies om acute porfyrie te behandelen en de stelling is dat urineonderzoek van kritieke Covid-19-patiënten deze pathologie zou diagnosticeren.

COVID-19 bindt zich aan porfyrine en veroorzaakt verworven porfyrie.

Erytrocyten zijn sterk betrokken bij de pathofysiologie van Covid-19. Onderzoekers van de Universiteit van Wuhan beweren dat de rol van erytrocyten in de pathofysiologie van Covid-19 wordt onderschat; de variatiecoëfficiënt van de distributiebreedte van rode bloedcellen (RDW) is voorspellend voor de ernst van de ziektetoestand (Gong 2020). Verhoogde RDW is gecorreleerd met verminderde erytrocytenomzetting; rode bloedcellen worden kleiner naarmate ze ouder worden en de vertraging in de klaring vergroot de kleine staart van de volumeverdeling (Patel 2015). Onderdrukte erytrocytenturnover kan wijzen op erytropoëtische nood en functioneert als een compensatiemechanisme om de circulerende rode bloedcelniveaus op peil te houden (Patel 2015).

Overtollige porfyrines in rode bloedcellen kunnen cellysis en de ontwikkeling van hemolytische anemie versnellen (Sassa 2006). Met SARS-CoV-2 geïnfecteerde makaken hebben ook een verlaagd aantal rode bloedcellen (Munster 2020) en de gevoeligheid voor SARS-CoV-2 lijkt te worden bepaald door de bloedgroep; bloedgroep A wordt het meest getroffen terwijl bloedgroep O beschermd lijkt te zijn (Yang 2020). Deze bevinding komt overeen met eerdere studies die aantoonden dat de gevoeligheid voor de SARS-CoV-stam uit 2003 werd bepaald door de bloedgroep (Guillon 2008). Voorlopig bewijs suggereert dat CD147, de determinant van het Ok-bloedgroepsysteem, het spike-eiwit van SARS-CoV-2 bindt (Wang 2020). Overigens functioneert CD147 als een essentiële receptor voor erytrocytinvasie door Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Blokkering van CD147 heft de normale recirculatie van erytrocyten op, van de milt naar de algemene bloedsomloop, wat leidt tot het selectief insluiten van rode bloedcellen in de milt als ontwikkeling van een vorm van bloedarmoede (Coste 2001). Autopsie van overleden Covid-19-patiënten onthult dat de milt aanzienlijk kleiner is geworden. Vermindering van de grootte van de milt zou worden verwacht in het geval dat de milt zijn voorraad erytrocyten in de bloedsomloop heeft geleegd als onderdeel van een normale fysiologische reactie op bloedarmoede (Dale 2016).

Primaatmodellen van Covid-19 (Munster 2020) en menselijke Covid-19-patiënten hebben subnormale hemoglobinewaarden (Chen 2020). Klinische evaluatie van bijna 100 Wuhan-patiënten onthult hemoglobinewaarden onder het normale bereik bij de meeste patiënten, evenals een verhoogd totaal bilirubine en verhoogd serum-ferritine (Chen 2020). Hyperbilirubinemie wordt waargenomen bij acute porfyrie (Sassa 2006) en zou consistent zijn met ineffectieve erytropoëse (Sulovska 2016) en snelle hemoglobine-turnover.

COVID-19 en porfyrine van haem: -

Verhoogde serum-ferritinespiegels zijn typerend voor acute porfyrie (Trier 2013) en zouden worden verwacht na dissociatie van ijzer van haem. Er is een mechanisme voorgesteld waarmee SARS-CoV-2 de 1beta-keten van hemoglobine zou kunnen aanvallen; het product van open leeskader 8 (ORF8) bindt zich aan de porfyrine van haem en verdringt ijzer, volgens voorspellingsanalyses van bio-informatica (Liu 2020).

Het zuurstofdragend vermogen van erytrocyten zou daarom worden aangetast door SARS-CoV-2, waardoor de moeilijkheden die de patiënt al ondervindt, worden verergerd wat betreft het handhaven van de partiële zuurstofdruk in de longblaasjes (PaO2). Hoewel de impact van SARS-CoV-2-targeting van hemoglobine op het zuurstofgehalte van het bloed daarom aanzienlijk zou zijn, stelt de auteur dat mogelijke vertakkingen op de homeostatische regulatie van hemanabolisme misschien wel een grotere zorg zijn. De biosynthese van haem wordt voortreffelijk gecontroleerd door zeven enzymgestuurde reacties die voortkomen uit het eerste tussenproduct, aminolevulinezuur (ALA), tot haem als het eindproduct. Haem reguleert de eerste stap in de route negatief door de expressie van aminolevulinezuursynthase (ALAS) te onderdrukken.

Er wordt voorspeld dat SARSCoV-2 rechtstreeks interfereert met de haemproductie (Liu 2020), en deze voorspelling wordt ondersteund door empirisch bewijs van verlaagde hemoglobinewaarden bij Covid-19-patiënten (Chen 2020) en in diermodellen van de ziekte (Munster 2020). Verminderde haemproductie dempt de repressie van ALAS en verhoogt daardoor de productie van haemvoorlopers, wat leidt tot accumulatie van tussenliggende porfyrinemetabolieten. Alle tussenproducten van de haemroute zijn potentieel toxisch (Sassa 2006). Tijdens een aanval van acute porfyrie wordt ALAS geïnduceerd (2006) en deze verstoring gaat door totdat voldoende haemsynthese is hersteld. Er wordt verondersteld dat het fenotype van SARS-CoV-2-porfyrine-overmaat extreme loodvergiftiging nabootst; beide als voorbeelden van verworven acute porfyrie.

Overproductie van haem-voorlopers - met name aminolevulinezuur (ALA) en porfobilinogeen (PBG) - manifesteert levensbedreigende aanvallen (Pischik 2015) met neuroviscerale symptomen (Sassa 2006), waaronder: buikpijn (85-95% gevallen), braken ( 43-88%), constipatie (48-84%), spierzwakte (42-60%), mentale symptomen (40-58%), pijn in de ledematen, hoofd, nek en borst (50-52%), hypertensie (36-54%), tachycardie (28-80%), convulsies (10-20%), gevoelsverlies (9-38%), koorts (9-37%), ademhalingsverlamming (5-12%) en diarree (5-12%). Neurotoxiciteit van aminolevulinezuur is verantwoordelijk voor de overvloed aan neuroviscerale symptomen en, interessant genoeg, is er een aanzienlijke overlap tussen neuroviscerale klachten van ALA-overmaat en extrapulmonale symptomen van kritieke Covid-19-patiënten. Extra-pulmonale symptomen van Covid-19 zijn significant maar onderschat, inclusief gastro-intestinale symptomen (Poggiali 2020), waarvan nieuwsberichten suggereren dat ze van invloed kunnen zijn op de regio van 50% van de Covid-19-patiënten. Neurologische problemen lijken ook over het hoofd te worden gezien door de hyperfocus op luchtwegsymptomen (Zhao 2020). Van de 214 Covid-19-patiënten ervoer 36,4% neurologische manifestaties, waaronder: hoofdpijn, duizeligheid, acute cerebrovasculaire incidenten en verminderd bewustzijn (Mao 2020). Verlies van autonome controle over de ademhaling is ook gemeld en autonome neuropathie is een klinisch kenmerk van acute porfyrie (Laiwah 1985). Neuropsychiatrische symptomen van Covid-19 kunnen stroomafwaarts zijn van onregelmatigheden in het haemmetabolisme.

De belangrijkste vraag wordt nu gesteld door de hoofdonderzoeker. Kunnen door zonlicht gestimuleerde porfyrines werken tegen COVID-19, net als het Sn-protoporfyrine IX-mechanisme door het binnendringen en delen van het virus (Zika, Chikungunya en andere arbovirussen) te belemmeren door zich te richten op de virale envelop en hemoglobine en bloedbestanddelen beschermen die door de virale infectie zijn aangetast?

De hoofdonderzoeker verwacht de mogelijkheid om covid-19 te remmen door gesulfoneerde porfyrines. Door röntgenstralen geïnduceerde zichtbare luminescentie van porfyrine en door licht gestimuleerd Sn-protoporfyrine IX, omdat volgens eerdere onderzoeken die aantoonden dat covid-19 zich bindt aan de porfyrine van haem en ijzer verdringt. Naast gesulfoneerde porfyrines en door licht gestimuleerde Sn-protoporfyrine IX hebben ze een brede antivirale werking tegen meer verschillende soorten virussen, co-protoporfyrine IX en Sn-protoporfyrine IX inactiveren Zika, Chikungunya en andere arbovirussen door zich te richten op de virale envelop. Porfyrines zijn amfipathische moleculen die in staat zijn om te interageren met membranen en licht te absorberen, wat veel wordt gebruikt in fotodynamische therapie. Eerder hebben we aangetoond dat heem, Co-protoporfyrine IX (CoPPIX) en Sn-protoporfyrine IX (SnPPIX) DENV- en YFV-infectieuze deeltjes direct inactiveren. Hier laten we zien dat de antivirale activiteit van deze porfyrines kan worden uitgebreid tot CHIKV, ZIKV, Mayaro-virus, Sindb is-virus en Vesicular Stomatitis-virus. Behandeling met porfyrine veroorzaakt verlies van virale envelopeiwitten, wat de virale morfologie, adsorptie en toegang tot doelcellen beïnvloedt (Neris 2018)

Het gesulfoneerde tetranaftylporfyrine (TNapPS), gesulfoneerd tetra-antracenylporfyrine (TAnthPS) en gesulfoneerd 2,6-difluor-meso-tetrafenylporfine [TPP(2,6-F2)S] en zijn koperchelaat [TPP(2,6- F2)S,Cu], die de hiv-infectie met respectievelijk 99, 96, 94 en 96% verminderde (Andrei 2002)

Behandeling van HepG2-cellen met heem, CoPPIX en SnPPIX na DENV-infectie verminderde infectieuze deeltjes zonder de virale RNA-inhoud in geïnfecteerde cellen te beïnvloeden. De vermindering van de virale belasting treedt alleen op bij direct contact van DENV met porfyrines, wat een direct effect op virale deeltjes suggereert. Eerder resulteerde incubatie van DENV en YFV met heem, CoPPIX en SnPPIX in inactivatie van virale deeltjes op een dosisafhankelijke manier. Biliverdin, een niet-cyclisch porfyrine, was niet in staat de geteste virussen te inactiveren. Infectie van HepG2-cellen met met porfyrine voorbehandeld DENV2 resulteert in een verminderde of verdwenen virale eiwitsynthese, RNA-replicatie en celdood. Behandeling van HepG2- of THP-1-cellijn met heem of CoPPIX na DENV-infectie met een zeer lage MOI resulteerde in een verminderde DENV-replicatie en bescherming tegen overlijden. (Assunçao 2016)

Samenvattend zou SARS-CoV-2 niet het eerste bekende virus zijn dat het porfyrinemetabolisme verandert; hepatitis C-virus (Hep C) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie leiden tot een niet-acute vorm van porfyrie (Blauvelt 1996). Dus de hoofdonderzoeker verwacht en suggereert dat op porfyrine gebaseerde therapie een geschikte en effectieve behandeling is tegen COVID-19 en hemoglobine en RBC's zou kunnen beschermen tegen gevaarlijke invloed van COVID-19. De mogelijkheid van therapeutische toepassing van porfyrines of hun gebruik als modellen om nieuwe antivirale middelen te ontwerpen medicijnen tegen DENV, COVID -19 en YFV.