Eficacia de la porfirina sintética activada por luz solar en pacientes infectados con COVID-19 (SnPPIX)

Eficacia de la porfirina sintética activada por luz solar en pacientes infectados con COVID-19 (SnPPIX)

Título oficial: Eficacia de los medios de contraste de resonancia magnética basados ​​en Covid-19

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Introducción:

La neumonía pandémica por Covid-19, de etiología SARS-CoV-2, presenta una amenaza existencial para los sistemas de salud a nivel mundial. Múltiples agentes terapéuticos y profilácticos se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos, incluidos 23 ensayos clínicos de (hidroxi) cloroquina en China. Si bien el progreso hacia un agente curativo o una vacuna es prometedor, el principal factor limitante en la emergencia de salud pública es el tiempo y, por lo tanto, la resistencia del virus a las terapias antivirales es una preocupación creciente que hace que el desarrollo de medicamentos antivirales de amplio espectro sea urgente. La orientación de la envoltura viral, un componente compartido por una gran cantidad de virus, surge como una estrategia prometedora para superar este problema. Las porfirinas naturales y sintéticas son buenas candidatas para el desarrollo antiviral debido a su relativa hidrofobicidad y carácter prooxidante. Un agente terapéutico autorizado preexistente ofrecería un alivio a los sistemas de atención médica que operan al límite de su capacidad. En esta breve comunicación, el investigador principal argumenta que el Covid-19 tiene una alta probabilidad de ser más que una enfermedad de neumonía, y que los pacientes críticos de Covid-19 pueden estar experimentando una forma de porfiria aguda adquirida. Existen intervenciones fácilmente disponibles para tratar la porfiria aguda y se avanza en la posición de que el análisis de orina de pacientes críticos con Covid-19 diagnosticaría esta patología.

COVID-19 se une a la porfirina y causa porfiria adquirida.

Los eritrocitos están fuertemente implicados en la fisiopatología de Covid-19. Los investigadores de la Universidad de Wuhan argumentan que se subestima el papel de los eritrocitos en la fisiopatología de Covid-19; el coeficiente de variación del ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW) predice la gravedad del estado de la enfermedad (Gong 2020). El RDW elevado se correlaciona con una reducción del recambio de eritrocitos; los glóbulos rojos se vuelven más pequeños a medida que envejecen y el retraso en la eliminación expande la cola de bajo volumen de la distribución del volumen (Patel 2015). La supresión del recambio de eritrocitos puede indicar malestar eritropoyético y funcionar como un mecanismo compensatorio para mantener los niveles de glóbulos rojos circulantes (Patel 2015).

El exceso de porfirinas en los glóbulos rojos puede precipitar la lisis celular y el desarrollo de anemia hemolítica (Sassa 2006). Los macacos infectados con SARS-CoV-2 también tienen un número reducido de glóbulos rojos (Munster 2020) y la susceptibilidad al SARS-CoV-2 parece estar determinada por el grupo sanguíneo; el grupo sanguíneo A es el más afectado, mientras que el grupo sanguíneo O parece estar protegido (Yang 2020). Este hallazgo concuerda con estudios anteriores que muestran que la susceptibilidad a la cepa de SARS-CoV de 2003 se determinó por grupo sanguíneo (Guillon 2008). La evidencia preliminar sugiere que CD147, el determinante del sistema de grupos sanguíneos Ok, se une a la proteína espiga del SARS-CoV-2 (Wang 2020). Por cierto, CD147 funciona como un receptor esencial para la invasión de eritrocitos por Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). El bloqueo de CD147 anula la recirculación normal de los eritrocitos, desde el bazo hacia la circulación general, lo que lleva a la retención selectiva de glóbulos rojos en el bazo como desarrollo de una forma de anemia (Coste 2001). La autopsia de pacientes fallecidos con Covid-19 revela que el bazo está significativamente reducido en tamaño. Se esperaría una reducción del tamaño del bazo en caso de que el bazo haya vaciado su reserva de eritrocitos en la circulación como parte de una respuesta fisiológica normal a la anemia (Dale 2016).

Los modelos primates de Covid-19 (Munster 2020) y los pacientes humanos con Covid-19 tienen niveles de hemoglobina por debajo de lo normal (Chen 2020). La evaluación clínica de casi 100 pacientes de Wuhan revela niveles de hemoglobina por debajo del rango normal en la mayoría de los pacientes, así como un aumento de la bilirrubina total y un aumento de la ferritina sérica (Chen 2020). La hiperbilirrubinemia se observa en la porfiria aguda (Sassa 2006) y sería compatible con una eritropoyesis ineficaz (Sulovska 2016) y un recambio rápido de hemoglobina.

COVID-19 y Porfirina de hemo:-

Los niveles elevados de ferritina sérica son típicos de la porfiria aguda (Trier 2013) y serían de esperar tras la disociación del hierro del hemo. Se ha propuesto un mecanismo por el cual el SARS-CoV-2 podría atacar la cadena 1beta de la hemoglobina; el producto del marco de lectura abierto 8 (ORF8) se une a la porfirina del hemo y desplaza el hierro, según los análisis de predicción bioinformática (Liu 2020).

Por lo tanto, la capacidad de transporte de oxígeno de los eritrocitos se vería comprometida por el SARS-CoV-2, lo que exacerbaría las dificultades que ya experimenta el paciente, en términos de mantener la presión parcial de oxígeno en los alvéolos (PaO2). Si bien el impacto del SARS-CoV-2 dirigido a la hemoglobina en el contenido de oxígeno de la sangre sería, por lo tanto, considerable, el autor propone que quizás lo más preocupante sean las ramificaciones potenciales sobre la regulación homeostática del hemoanabolismo. La biosíntesis del hemo está exquisitamente controlada por siete reacciones controladas por enzimas que van desde el primer intermedio, el ácido aminolevulínico (ALA), hasta el hemo como producto final. Haem regula negativamente el primer paso en la vía al reprimir la expresión de ácido aminolevulínico sintasa (ALAS).

Se predice que el SARSCoV-2 interferirá directamente con la producción de hemo (Liu 2020), y esta predicción está respaldada por evidencia empírica de niveles reducidos de hemoglobina en pacientes con Covid-19 (Chen 2020) y en modelos animales de la enfermedad (Munster 2020). La disminución de la producción de hemo amortigua la represión de ALAS y, por lo tanto, aumenta la producción de precursores de hemo, lo que lleva a la acumulación de metabolitos intermedios de porfirina. Todos los intermediarios de la ruta del hemo son potencialmente tóxicos (Sassa 2006). Durante un ataque de porfiria aguda, se induce ALAS (2006) y esta perturbación continúa hasta que se restablece una síntesis suficiente de hemo. Se supone que el fenotipo del exceso de porfirina del SARS-CoV-2 imita el envenenamiento extremo por plomo; ambos como ejemplos de porfiria aguda adquirida.

La sobreproducción de precursores del hemo (ácido aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), en particular) manifiesta ataques potencialmente mortales (Pischik 2015) con síntomas neuroviscerales (Sassa 2006), que incluyen: dolor abdominal (85-95% de los casos), vómitos ( 43-88 %), estreñimiento (48-84 %), debilidad muscular (42-60 %), síntomas mentales (40-58 %), dolor de extremidades, cabeza, cuello y tórax (50-52 %), hipertensión (36-54%), taquicardia (28-80%), convulsión (10-20%), pérdida sensorial (9-38%), fiebre (9-37%), parálisis respiratoria (5-12%) y diarrea (5-12%). La neurotoxicidad del ácido aminolevulínico explica la plétora de síntomas neuroviscerales y, curiosamente, existe una superposición considerable entre las quejas neuroviscerales del exceso de ALA y los síntomas extrapulmonares de los pacientes críticos con Covid-19. Los síntomas extrapulmonares de Covid-19 son significativos pero subestimados, incluidos los síntomas gastrointestinales (Poggiali 2020), que los informes de noticias sugieren que pueden afectar en la región del 50% de los pacientes con Covid-19. Los problemas neurológicos también parecen pasarse por alto por el hiperenfoque en los síntomas respiratorios (Zhao 2020). De 214 pacientes con Covid-19, el 36,4% experimentó manifestaciones neurológicas que incluyen: dolor de cabeza, mareos, incidentes cerebrovasculares agudos y alteración de la conciencia (Mao 2020). También se informó la pérdida del control autonómico de la respiración y la neuropatía autonómica es una característica clínica de la porfiria aguda (Laiwah 1985). Los síntomas neuropsiquiátricos de Covid-19 pueden ser consecuencia de irregularidades en el metabolismo del hemo.

El investigador principal ahora hace la pregunta más importante: ¿Pueden las porfirinas estimuladas por la luz del sol actuar contra el COVID-19 como el mecanismo Sn-protoporfirina IX para impedir la entrada y división del virus (Zika, Chikungunya y otros arbovirus) al atacar la envoltura viral? y proteger la hemoglobina y los componentes de la sangre que se ven afectados por la infección viral?

El investigador principal espera la posibilidad de inhibir Covid -19 por porfirinas sulfonadas inducidas por rayos X luminiscencia visible de porfirina y Sn-protoporfirina IX estimulada por luz porque según estudios previos que mostraron que Covid -19 se une a la porfirina de hemo y desplaza hierro Además de las porfirinas sulfonadas y la Sn-protoporfirina IX estimulada por la luz tienen una amplia actividad antiviral contra tipos de virus más distintos, la co-protoporfirina IX y la Sn-protoporfirina IX inactivan Zika, Chikungunya y otros arbovirus al atacar la envoltura viral Las porfirinas son moléculas anfipáticas capaces para interactuar con membranas y absorber luz, siendo ampliamente utilizado en terapia fotodinámica. Anteriormente, demostramos que el hemo, la coprotoporfirina IX (CoPPIX) y la Sn-protoporfirina IX (SnPPIX) inactivan directamente las partículas infecciosas de DENV y YFV. Aquí demostramos que la actividad antiviral de estas porfirinas se puede ampliar a CHIKV, ZIKV, Mayaro virus, Sindbis virus y Vesicular Stomatitis virus. El tratamiento con porfirina provoca la pérdida de proteínas de la envoltura viral, lo que afecta la morfología viral, la adsorción y la entrada en las células diana (Neris 2018)

La tetranaftil porfirina sulfonada (TNapPS), la tetraantracenil porfirina sulfonada (TAnthPS) y la 2,6-difluoro-meso-tetrafenilporfina sulfonada [TPP(2,6-F2)S] y su quelato de cobre [TPP(2,6- F2)S,Cu], que redujo la infección por VIH en un 99, 96, 94 y 96%, respectivamente (Andrei 2002)

El tratamiento de células HepG2 con hemo, CoPPIX y SnPPIX después de la infección por DENV redujo las partículas infecciosas sin afectar el contenido de ARN viral en las células infectadas. La reducción de la carga viral ocurre solo con el contacto directo de DENV con porfirinas, lo que sugiere un efecto directo sobre las partículas virales. Previamente, la incubación de DENV y YFV con hemo, CoPPIX y SnPPIX resultó en la inactivación de partículas virales de manera dependiente de la dosis. La biliverdina, una porfirina no cíclica, no pudo inactivar los virus probados. La infección de células HepG2 con DENV2 pretratado con porfirina da como resultado una síntesis de proteína viral reducida o abolida, replicación de ARN y muerte celular. El tratamiento del linaje celular HepG2 o THP-1 con hemo o CoPPIX después de la infección por DENV con un MOI muy bajo resultó en una disminución de la replicación de DENV y protección contra la muerte. (Asunción 2016)

En resumen, el SARS-CoV-2 no sería el primer virus conocido en alterar el metabolismo de las porfirinas; La infección por el virus de la hepatitis C (Hep C) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) provoca una forma no aguda de porfiria (Blauvelt 1996). Por lo tanto, el investigador principal espera y sugiere que la terapia basada en porfirinas es un tratamiento adecuado y eficaz contra el COVID-19 y podría Proteger la hemoglobina y los glóbulos rojos de la peligrosa influencia del COVID-19. La posibilidad de la aplicación terapéutica de las porfirinas o su uso como modelos para diseñar nuevos antivirales medicamentos contra DENV ,COVID -19 y YFV.