Effekten av solljusaktiverat syntetiskt porfyrin hos covid-19-infekterade patienter (SnPPIX)

Effekten av solljusaktiverat syntetiskt porfyrin hos covid-19-infekterade patienter (SnPPIX)

Officiell titel: Effektiviteten av baserade MRT-kontrastmedia mot Covid-19

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Introduktion:

Pandemic Covid-19 lunginflammation, av SARS-CoV-2 etiologi, utgör ett existentiellt hot mot hälso- och sjukvårdssystem globalt. Flera terapeutiska och profylaktiska medel genomgår för närvarande kliniska prövningar, inklusive 23 kliniska prövningar av (hydroxi)klorokin i Kina. Även om framstegen mot ett botande medel eller vaccin är lovande, är den främsta begränsande faktorn i folkhälsoakut tid, och därför är virusresistens mot antivirala terapier ett ökande problem som gör utvecklingen av bredspektrumantivirala läkemedel brådskande. Inriktning på virushöljet, en komponent som delas av ett stort antal virus, framstår som en lovande strategi för att övervinna detta problem. Naturliga och syntetiska porfyriner är goda kandidater för antiviral utveckling på grund av deras relativa hydrofobicitet och pro-oxidantkaraktär, ett redan existerande licensierat läkemedel skulle ge uppskov för hälso- och sjukvårdssystem som arbetar på gränsen till kapacitet. I detta korta meddelande hävdar huvudutredaren att Covid-19 har hög sannolikhet att vara mer än en sjukdom av lunginflammation, och att kritiska Covid-19-patienter kan uppleva en form av förvärvad akut porfyri. Det finns lättillgängliga interventioner för att behandla akut porfyri och ståndpunkten är att urinanalys av kritiska Covid-19-patienter skulle diagnostisera denna patologi.

COVID-19 binder till porfyrin och orsakar förvärvad porfyri.

Erytrocyter är starkt inblandade i patofysiologin för Covid-19. Forskare vid Wuhan University hävdar att erytrocyternas roll i patofysiologin för Covid-19 är underskattad; variationskoefficienten för distributionsbredden för röda blodkroppar (RDW) förutsäger sjukdomstillståndets svårighetsgrad (Gong 2020). Förhöjd RDW är korrelerad med minskad erytrocytomsättning; röda blodkroppar blir mindre när de åldras och fördröjningen i clearance utökar volymfördelningens lågvolymsvans (Patel 2015). Undertryckt erytrocytomsättning kan indikera erytropoetisk besvär och fungera som en kompensatorisk mekanism för att upprätthålla cirkulerande röda blodkroppsnivåer (Patel 2015).

Överskott av porfyriner i röda blodkroppar kan utlösa cellys och utveckling av hemolytisk anemi (Sassa 2006). Makaker infekterade med SARS-CoV-2 har också minskat antal röda blodkroppar (Munster 2020) och känsligheten för SARS-CoV-2 verkar bestämmas av blodgrupp; blodgrupp A är mest påverkad medan blodgrupp O verkar vara skyddad (Yang 2020). Detta fynd överensstämmer med tidigare studier som visar att känsligheten för 2003-stammen av SARS-CoV bestämdes av blodgrupp (Guillon 2008). Preliminära bevis tyder på att CD147, determinanten för Ok-blodgruppssystemet, binder spikproteinet i SARS-CoV-2 (Wang 2020). CD147 fungerar för övrigt som en viktig receptor för erytrocytinvasion av Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Blockad av CD147 upphäver den normala återcirkulationen av erytrocyter, från mjälten till den allmänna cirkulationen, vilket leder till selektiv infångning av röda blodkroppar i mjälten som utveckling av en form av anemi (Coste 2001). Obduktion av avlidna Covid-19-patienter visar att mjälten är avsevärt reducerad i storlek. En minskning av mjältens storlek kan förväntas i händelse av att mjälten har tömt sin reserv av erytrocyter i cirkulationen som en del av ett normalt fysiologiskt svar på anemi (Dale 2016).

Primatmodeller av Covid-19 (Munster 2020) och mänskliga Covid-19-patienter har subnormala hemoglobinnivåer (Chen 2020). Klinisk utvärdering av nästan 100 Wuhan-patienter avslöjar hemoglobinnivåer under normalintervallet hos de flesta patienter samt ökat totalbilirubin och förhöjt serumferritin (Chen 2020). Hyperbilirubinemi observeras vid akut porfyri (Sassa 2006) och skulle stämma överens med ineffektiv erytropoes (Sulovska 2016) och snabb hemoglobinomsättning.

COVID-19 och hemporfyrin:-

Förhöjda serumferritinnivåer är typiska för akut porfyri (Trier 2013) och kan förväntas vid dissociering av järn från hem. En mekanism genom vilken SARS-CoV-2 kan attackera 1beta-kedjan av hemoglobin har föreslagits; produkten av öppen läsram 8 (ORF8) binder till porfyrinet från hem och tränger undan järn, enligt bioinformatikprognosanalyser (Liu 2020).

Den syrebärande förmågan hos erytrocyter skulle därför äventyras av SARS-CoV-2, och därigenom förvärra de svårigheter som patienten redan upplevt, när det gäller att upprätthålla partialtrycket av syre i alveolerna (PaO2). Även om inverkan av SARS-CoV-2-inriktning av hemoglobin på syrehalten i blodet därför skulle vara betydande, föreslår författaren att det kanske är av större oro, är potentiella konsekvenser på homeostatisk reglering av hemanabolism. Hembiosyntesen är utsökt kontrollerad av sju enzymkontrollerade reaktioner som går från den första mellanprodukten, aminolevulinsyra (ALA), till hem som slutprodukt. Haem reglerar det första steget i vägen negativt genom att undertrycka uttrycket av aminolevulinsyrasyntas (ALAS).

SARSCoV-2 förutspås direkt störa hemproduktionen (Liu 2020), och denna förutsägelse stöds av empiriska bevis på minskade hemoglobinnivåer hos Covid-19-patienter (Chen 2020) och i djurmodeller av sjukdomen (Munster 2020). Minskad hemproduktion dämpar undertryckandet av ALAS och ökar därmed produktionen av hemprekursorer, vilket leder till ackumulering av porfyrinintermediära metaboliter. Alla hemvägsintermediärer är potentiellt toxiska (Sassa 2006). Under en attack av akut porfyri induceras ALAS 2006) och denna störning fortsätter tills tillräcklig hemsyntes återställs. Fenotypen av SARS-CoV-2-porfyrinöverskott antas efterlikna extrem blyförgiftning; både som exempel på förvärvad akut porfyri.

Överproduktion av hemprekursorer - aminolevulinsyra (ALA) och porfobilinogen (PBG), i synnerhet - visar livshotande attacker (Pischik 2015) med neuroviscerala symtom (Sassa 2006), inklusive: buksmärtor (85-95 % fall), kräkningar ( 43-88%), förstoppning (48-84%), muskelsvaghet (42-60%), psykiska symtom (40-58%), smärta i armar och ben, huvud, nacke och bröstkorg (50-52%), högt blodtryck (36-54%), takykardi (28-80%), kramper (10-20%), känselbortfall (9-38%), feber (9-37%), andningsförlamning (5-12%) och diarré (5-12%). Neurotoxicitet av aminolevulinsyra står för uppsjön av neuroviscerala symtom och intressant nog finns det en betydande överlappning mellan neuroviscerala besvär av ALA-överskott och extrapulmonella symtom hos kritiska Covid-19-patienter. Extrapulmonella symtom på Covid-19 är betydande men underskattade, inklusive gastrointestinala symtom (Poggiali 2020), som nyhetsrapporter tyder på kan påverka omkring 50 % av Covid-19-patienter. Neurologiska problem verkar också förbises av hyperfokus på luftvägssymtom (Zhao 2020). Av 214 Covid-19-patienter upplevde 36,4 % neurologiska manifestationer inklusive: huvudvärk, yrsel, akuta cerebrovaskulära incidenter och nedsatt medvetande (Mao 2020). Förlust av autonom kontroll över andningen har också rapporterats och autonom neuropati är ett kliniskt kännetecken för akut porfyri (Laiwah 1985). Neuropsykiatriska symtom på Covid-19 kan vara nedströms om oegentligheter i hemmetabolismen.

Den viktigaste frågan ställs nu av chefsutredaren Kan solljusstimulerade porfyriner verka mot COVID-19 på samma sätt som Sn-protoporfyrin IX-mekanismen för att hindra intrång och delning av viruset (Zika, Chikungunya och andra arbovirus) genom att rikta in sig på virushöljet och skydda hemoglobin och blodkomponenter som påverkas av virusinfektionen?

Huvudutredaren förväntar sig möjligheten att hämma Covid -19 av sulfonerade porfyriner Röntgeninducerad synlig luminescens av porfyrin och ljusstimulerad Sn- protoporfyrin IX eftersom Enligt tidigare studier som visat att Covid -19 binder till porfyrinet i hemmet och tränger undan järn förutom sulfonerade porfyriner och ljusstimulerade Sn-protoporfyrin IX har bred antiviral aktivitet mot mer distinkta typer av virus, Co-protoporfyrin IX och Sn-protoporfyrin IX inaktiverar Zika, Chikungunya och andra arbovirus genom att rikta in sig på virushöljet porfyriner som kan amfipatiska molekyler. att interagera med membran och absorbera ljus, som används i stor utsträckning inom fotodynamisk terapi. Tidigare visade vi att hem, Co-protoporfyrin IX (CoPPIX) och Sn-protoporfyrin IX (SnPPIX) direkt inaktiverar DENV- och YFV-infektiösa partiklar. Här visar vi att den antivirala aktiviteten hos dessa porfyriner kan breddas till CHIKV, ZIKV, Mayaro-virus, Sindb är virus och vesikulär stomatitvirus. Porfyrinbehandling orsakar proteinförlust av viralt hölje, vilket påverkar viral morfologi, adsorption och inträde i målceller (Neris 2018)

Det sulfonerade tetranaftylporfyrinet (TNapPS), det sulfonerade tetra-antracenylporfyrinet (TAnthPS) och det sulfonerade 2,6-difluoro-meso-tetrafenylporfinet [TPP(2,6-F2)S] och dess kopparkelat [TPP(2,6- F2)S,Cu], vilket minskade HIV-infektion med 99, 96, 94 respektive 96 % (Andrei 2002)

Behandling av HepG2-celler med hem, CoPPIX och SnPPIX efter DENV-infektion reducerade infektiösa partiklar utan att påverka viralt RNA-innehåll i infekterade celler. Minskningen av viral belastning sker endast med den direkta kontakten av DENV med porfyriner, vilket tyder på en direkt effekt på viruspartiklar. Tidigare inkubation av DENV och YFV med hem, CoPPIX och SnPPIX resulterade i inaktivering av virala partiklar på ett dosberoende sätt. Biliverdin, ett icke-cykliskt porfyrin, kunde inte inaktivera de testade virusen. Infektion av HepG2-celler med porfyrin-förbehandlad DENV2 resulterar i en minskad eller avskaffad viral proteinsyntes, RNA-replikation och celldöd. Behandling av HepG2- eller THP-1-cellinje med hem eller CoPPIX efter DENV-infektion med mycket låg MOI resulterade i en minskad DENV-replikation och skydd mot dödsfall. (Assunção 2016)

Sammanfattningsvis skulle SARS-CoV-2 inte vara det första kända viruset som förändrar porfyrinmetabolismen; hepatit C-virus (Hep C) och humant immunbristvirus (HIV)-infektion leder till en icke-akut form av porfyri (Blauvelt 1996). Så huvudutredaren förväntar sig och föreslår att porfyrinbaserad terapi är lämplig och effektiv behandling mot covid-19 och kan skydda hemoglobin och RBC från farlig påverkan av covid-19. Möjligheten till terapeutisk applicering av porfyriner eller deras användning som modeller för att designa nya antivirala läkemedel läkemedel mot DENV ,COVID -19 och YFV.