Effekten af ​​sollysaktiveret syntetisk porphyrin hos COVID-19-inficerede patienter (SnPPIX)

Effekten af ​​sollysaktiveret syntetisk porphyrin hos COVID-19-inficerede patienter (SnPPIX)

Officiel titel: Effektiviteten af ​​baserede MRI-kontrastmedier mod Covid-19

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Introduktion:

Pandemi Covid-19 lungebetændelse, af SARS-CoV-2 ætiologi, udgør en eksistentiel trussel mod sundhedssystemer globalt. Flere terapeutiske og profylaktiske midler gennemgår i øjeblikket kliniske forsøg, herunder 23 kliniske forsøg med (hydroxy) chloroquin i Kina. Mens fremskridt hen imod et helbredende middel eller vaccine er lovende, er den vigtigste begrænsende faktor i folkesundhedsnødsituationer tid, og derfor er virusresistens over for antivirale terapier en stigende bekymring, der gør udviklingen af ​​bredspektrede antivirale lægemidler presserende. Målretning af den virale kappe, en komponent, der deles af et stort antal vira, fremstår som en lovende strategi til at overvinde dette problem. Naturlige og syntetiske porphyriner er gode kandidater til antiviral udvikling på grund af deres relative hydrofobicitet og pro-oxidantkarakter, et allerede eksisterende licenseret terapeutisk middel ville tilbyde udsættelse for sundhedssystemer, der opererer på kanten af ​​kapaciteten. I denne korte meddelelse argumenterer den primære investigator for, at Covid-19 har høj sandsynlighed for at være mere end en lungebetændelse, og at kritiske Covid-19 patienter kan opleve en form for erhvervet akut porfyri. Der findes let tilgængelige interventioner til behandling af akut porfyri, og det er fremskredent, at urinanalyse af kritiske Covid-19-patienter ville diagnosticere denne patologi.

COVID-19 binder sig til porphyrin og forårsager erhvervet porfyri.

Erytrocytter er stærkt impliceret i patofysiologien af ​​Covid-19. Wuhan University-forskere hævder, at erytrocytternes rolle i patofysiologien af ​​Covid-19 er undervurderet; variationskoefficienten for røde blodlegemers distributionsbredde (RDW) er forudsigende for sværhedsgraden af ​​sygdomstilstanden (Gong 2020). Forhøjet RDW er korreleret med reduceret erytrocytomsætning; røde blodlegemer bliver mindre, efterhånden som de ældes, og forsinkelsen i clearance udvider den lave volumen af ​​volumenfordelingen (Patel 2015). Undertrykt erytrocytomsætning kan indikere erytropoietisk nød og fungere som en kompenserende mekanisme til at opretholde cirkulerende røde blodlegemer (Patel 2015).

Overskydende porphyriner i røde blodlegemer kan fremkalde cellelyse og udvikling af hæmolytisk anæmi (Sassa 2006). Makakker inficeret med SARS-CoV-2 har også nedsat antal røde blodlegemer (Munster 2020), og modtageligheden for SARS-CoV-2 ser ud til at være bestemt af blodgruppen; blodgruppe A er mest påvirket, hvorimod blodgruppe O synes at være beskyttet (Yang 2020). Dette fund er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viser, at modtageligheden for 2003-stammen af ​​SARS-CoV blev bestemt af blodgruppen (Guillon 2008). Foreløbige beviser tyder på, at CD147, determinanten for Ok-blodgruppesystemet, binder spidsproteinet i SARS-CoV-2 (Wang 2020). CD147 fungerer i øvrigt som en essentiel receptor for erytrocytinvasion af Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Blokering af CD147 ophæver den normale recirkulation af erytrocytter, fra milten til det generelle kredsløb, hvilket fører til selektiv indfangning af røde blodlegemer i milten som udvikling af en form for anæmi (Coste 2001). Obduktion af afdøde Covid-19 patienter afslører, at milten er betydeligt reduceret i størrelse. Reduktion i miltens størrelse ville forventes i tilfælde af, at milten har tømt sin reserve af erytrocytter i kredsløbet som en del af en normal fysiologisk reaktion på anæmi (Dale 2016).

Primatmodeller af Covid-19 (Munster 2020) og humane Covid-19-patienter har subnormale hæmoglobinniveauer (Chen 2020). Klinisk evaluering af næsten 100 Wuhan-patienter afslører hæmoglobinniveauer under normalområdet hos de fleste patienter samt øget total bilirubin og forhøjet serumferritin (Chen 2020). Hyperbilirubinæmi observeres ved akut porfyri (Sassa 2006) og ville være i overensstemmelse med ineffektiv erytropoiese (Sulovska 2016) og hurtig hæmoglobinomsætning.

COVID-19 og porfyrin af hæm:-

Forhøjede serumferritinniveauer er typiske for akut porfyri (Trier 2013) og forventes ved dissociation af jern fra hæm. En mekanisme, hvorved SARS-CoV-2 kan angribe 1beta-kæden af ​​hæmoglobin, er blevet foreslået; produktet af åben læseramme 8 (ORF8) binder til porfyrinet af hæm og fortrænger jern ifølge bioinformatiske forudsigelsesanalyser (Liu 2020).

Erytrocytternes iltbærende kapacitet ville derfor blive kompromitteret af SARS-CoV-2, og derved forværre de vanskeligheder, som patienten allerede har oplevet, med hensyn til at opretholde partialtrykket af ilt i alveolerne (PaO2). Mens indvirkningen af ​​SARS-CoV-2-målretning af hæmoglobin på iltindholdet i blodet derfor ville være betydelig, foreslår forfatteren, at det måske er af større bekymring, er potentielle konsekvenser af homeostatisk regulering af hæm-anabolisme. Hæmbiosyntese er udsøgt styret af syv enzymkontrollerede reaktioner, der går fra det første mellemprodukt, aminolevulinsyre (ALA), til hæm som det endelige produkt. Haem regulerer negativt det første trin i vejen ved at undertrykke ekspression af aminolevulinsyresyntase (ALAS).

SARSCoV-2 forventes at interferere direkte med hæmproduktion (Liu 2020), og denne forudsigelse understøttes af empiriske beviser for reducerede hæmoglobinniveauer hos Covid-19-patienter (Chen 2020) og i dyremodeller af sygdommen (Munster 2020). Nedsat hæmproduktion dæmper undertrykkelse af ALAS og øger derved produktionen af ​​hæmprecursorer, hvilket fører til akkumulering af porphyrin-mellemmetabolitter. Alle hæm pathway mellemprodukter er potentielt toksiske (Sassa 2006). Under et angreb af akut porfyri induceres ALAS 2006), og denne forstyrrelse fortsætter, indtil tilstrækkelig hæmsyntese er genoprettet. Fænotype af SARS-CoV-2 porphyrin overskud antages at efterligne ekstrem blyforgiftning; både som eksempler på erhvervet akut porfyri.

Overproduktion af hæmprækursorer - især aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG) - viser livstruende anfald (Pischik 2015) med neuroviscerale symptomer (Sassa 2006), herunder: mavesmerter (85-95% tilfælde), opkastning ( 43-88%), forstoppelse (48-84%), muskelsvaghed (42-60%), psykiske symptomer (40-58%), smerter i lemmer, hoved, nakke og bryst (50-52%), hypertension (36-54%), takykardi (28-80%), kramper (10-20%), sansetab (9-38%), feber (9-37%), åndedrætslammelse (5-12%) og diarré (5-12%). Neurotoksicitet af aminolevulinsyre tegner sig for overfloden af ​​neuroviscerale symptomer, og interessant nok er der betydelig overlap mellem neuroviscerale klager af ALA-overskud og ekstrapulmonale symptomer hos kritiske Covid-19-patienter. Ekstrapulmonale symptomer på Covid-19 er betydelige, men undervurderede, inklusive gastrointestinale symptomer (Poggiali 2020), som nyhedsrapporter antyder kan påvirke omkring 50 % Covid-19-patienter. Neurologiske problemer ser også ud til at blive overset af hyperfokus på luftvejssymptomer (Zhao 2020). Ud af 214 Covid-19 patienter oplevede 36,4 % neurologiske manifestationer, herunder: hovedpine, svimmelhed, akutte cerebrovaskulære hændelser og nedsat bevidsthed (Mao 2020). Tab af autonom kontrol over vejrtrækningen er også blevet rapporteret, og autonom neuropati er et klinisk træk ved akut porfyri (Laiwah 1985). Neuropsykiatriske symptomer på Covid-19 kan være nedstrøms for uregelmæssigheder i hæmmetabolismen.

Det vigtigste spørgsmål stilles nu af hovedforsker. Kan sollys-stimulerede porphyriner virke mod COVID-19 ligesom Sn-protoporphyrin IX-mekanismen ved at forhindre indtrængen og opdelingen af ​​virussen (Zika, Chikungunya og andre arbo-vira) ved at målrette den virale kappe og beskytte hæmoglobin og blodkomponenter, der er påvirket af virusinfektionen?

Hovedforskeren forventer muligheden for at hæmme Covid -19 af sulfonerede porphyriner røntgen-induceret synlig luminescens af porphyrin og lys-stimuleret Sn- protoporphyrin IX, fordi ifølge tidligere undersøgelser, som viste, at Covid -19 binder til porphyrin af hæm og fortrænger jern ud over sulfonerede porphyriner og lys-stimulerede Sn-protoporphyrin IX har bred antiviral aktivitet mod mere forskellige typer af vira, inaktiverer Co-protoporphyrin IX og Sn-protoporphyrin IX Zika, Chikungunya og andre arbovira ved at målrette mod viruskappen, er porfyriner, der er i stand til at at interagere med membraner og absorbere lys, som er meget brugt i fotodynamisk terapi. Tidligere viste vi, at hæm, Co-protoporphyrin IX (CoPPIX) og Sn-protoporphyrin IX (SnPPIX) direkte inaktiverer DENV og YFV infektiøse partikler. Her viser vi, at den antivirale aktivitet af disse porphyriner kan udvides til CHIKV, ZIKV, Mayaro virus, Sindb er virus og Vesicular Stomatitis virus. Porphyrinbehandling forårsager tab af viralt kappeprotein, hvilket påvirker viral morfologi, adsorption og indtræden i målceller (Neris 2018)

Det sulfonerede tetranaphthylporphyrin (TNapPS), sulfoneret tetra-anthracenylporphyrin (TAnthPS) og sulfoneret 2,6-difluor-meso-tetraphenylporphin [TPP(2,6-F2)S] og dets kobberchelat [TPP(2,6- F2)S,Cu], hvilket reducerede HIV-infektion med henholdsvis 99, 96, 94 og 96 % (Andrei 2002)

Behandling af HepG2-celler med hæm, CoPPIX og SnPPIX efter DENV-infektion reducerede infektiøse partikler uden at påvirke viralt RNA-indhold i inficerede celler. Reduktionen af ​​viral belastning forekommer kun med den direkte kontakt af DENV med porphyriner, hvilket tyder på en direkte effekt på virale partikler. Tidligere inkubation af DENV og YFV med hæm, CoPPIX og SnPPIX resulterede i inaktivering af virale partikler på en dosisafhængig måde. Biliverdin, et ikke-cyklisk porphyrin, var ikke i stand til at inaktivere de testede vira. Infektion af HepG2-celler med porphyrin-forbehandlet DENV2 resulterer i en reduceret eller ophævet viral proteinsyntese, RNA-replikation og celledød. Behandling af HepG2- eller THP-1-cellelinje med hæm eller CoPPIX efter DENV-infektion med en meget lav MOI resulterede i en reduceret DENV-replikation og beskyttelse mod død. (Assunção 2016)

Sammenfattende ville SARS-CoV-2 ikke være den første kendte virus til at ændre porphyrinmetabolismen; hepatitis C virus (Hep C) og human immundefekt virus (HIV) infektion fører til en ikke-akut form for porfyri (Blauvelt 1996). Så hovedforskeren forventer og foreslår, at porphyrinbaseret terapi er egnet og effektiv behandling mod COVID-19 og kan beskytte hæmoglobin og røde blodlegemer mod farlig påvirkning af COVID-19. Muligheden for terapeutisk anvendelse af porphyriner eller deres anvendelse som modeller til at designe nye antivirale lægemidler lægemidler mod DENV,COVID-19 og YFV.