Efficacia della porfirina sintetica attivata dalla luce solare nei pazienti con infezione da COVID-19 (SnPPIX)

Efficacia della porfirina sintetica attivata dalla luce solare nei pazienti con infezione da COVID-19 (SnPPIX)

Titolo ufficiale: Efficacia del mezzo di contrasto MRI basato contro Covid-19

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Introduzione:

La polmonite pandemica da Covid-19, di eziologia SARS-CoV-2, rappresenta una minaccia esistenziale per i sistemi sanitari a livello globale. Molteplici agenti terapeutici e profilattici sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, inclusi 23 studi clinici di (idrossi) clorochina in Cina. Mentre i progressi verso un agente curativo o un vaccino sono promettenti, il principale fattore limitante nell'emergenza sanitaria pubblica è il tempo, e quindi la resistenza del virus alle terapie antivirali è una preoccupazione crescente che rende urgente lo sviluppo di farmaci antivirali ad ampio spettro. Il targeting dell'involucro virale, un componente condiviso da un gran numero di virus, emerge come una strategia promettente per superare questo problema. Le porfirine naturali e sintetiche sono buone candidate per lo sviluppo antivirale a causa della loro relativa idrofobicità e del loro carattere pro-ossidante, una terapia autorizzata preesistente offrirebbe tregua ai sistemi sanitari che operano al limite delle capacità. In questa breve comunicazione, il ricercatore principale sostiene che Covid-19 ha un'alta probabilità di essere più di una malattia di polmonite e che i pazienti critici di Covid-19 potrebbero soffrire di una forma di porfiria acuta acquisita. Esistono interventi prontamente disponibili per il trattamento della porfiria acuta ed è avanzata la posizione secondo cui l'analisi delle urine dei pazienti critici di Covid-19 diagnosticherebbe questa patologia.

Il COVID-19 si lega alla porfirina e causa la porfiria acquisita.

Gli eritrociti sono fortemente implicati nella fisiopatologia del Covid-19. I ricercatori dell'Università di Wuhan sostengono che il ruolo degli eritrociti nella fisiopatologia del Covid-19 è sottovalutato; il coefficiente di variazione dell'ampiezza di distribuzione dei globuli rossi (RDW) è predittivo della gravità dello stato di malattia (Gong 2020). Un RDW elevato è correlato a un ridotto turnover eritrocitario; i globuli rossi diventano più piccoli man mano che invecchiano e il ritardo nella clearance espande la coda a basso volume della distribuzione del volume (Patel 2015). Il turnover eritrocitario soppresso può indicare sofferenza eritropoietica e fungere da meccanismo compensatorio per mantenere i livelli circolanti di globuli rossi (Patel 2015).

L'eccesso di porfirine nei globuli rossi può precipitare la lisi cellulare e lo sviluppo di anemia emolitica (Sassa 2006). I macachi infetti da SARS-CoV-2 hanno anche un numero ridotto di globuli rossi (Munster 2020) e la suscettibilità a SARS-CoV-2 sembra essere determinata dal gruppo sanguigno; il gruppo sanguigno A è il più colpito mentre il gruppo sanguigno O sembra essere protetto (Yang 2020). Questa scoperta è in accordo con studi precedenti che mostrano che la suscettibilità al ceppo 2003 di SARS-CoV era determinata dal gruppo sanguigno (Guillon 2008). Prove preliminari suggeriscono che CD147, il determinante del sistema del gruppo sanguigno Ok, leghi la proteina spike di SARS-CoV-2 (Wang 2020). Per inciso, il CD147 funziona come un recettore essenziale per l'invasione degli eritrociti da parte del Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Il blocco del CD147 abroga il normale ricircolo degli eritrociti, dalla milza alla circolazione generale, portando all'intrappolamento selettivo dei globuli rossi nella milza come sviluppo di una forma di anemia (Coste 2001). L'autopsia dei pazienti deceduti con Covid-19 rivela che la milza è significativamente ridotta di dimensioni. Ci si aspetterebbe una riduzione delle dimensioni della milza nel caso in cui la milza abbia svuotato la sua riserva di eritrociti nella circolazione come parte di una normale risposta fisiologica all'anemia (Dale 2016).

I modelli primati di pazienti Covid-19 (Munster 2020) e umani Covid-19 hanno livelli di emoglobina subnormali (Chen 2020). La valutazione clinica di quasi 100 pazienti di Wuhan rivela livelli di emoglobina al di sotto del range normale nella maggior parte dei pazienti, nonché un aumento della bilirubina totale e un aumento della ferritina sierica (Chen 2020). L'iperbilirubinemia si osserva nella porfiria acuta (Sassa 2006) e sarebbe coerente con un'eritropoiesi inefficace (Sulovska 2016) e un rapido turnover dell'emoglobina.

COVID-19 e porfirina di eme:-

Livelli elevati di ferritina sierica sono tipici della porfiria acuta (Trier 2013) e ci si aspetterebbe dalla dissociazione del ferro dall'eme. È stato proposto un meccanismo mediante il quale SARS-CoV-2 potrebbe attaccare la catena 1beta dell'emoglobina; il prodotto del frame di lettura aperto 8 (ORF8) si lega alla porfirina dell'eme e sposta il ferro, secondo le analisi di previsione della bioinformatica (Liu 2020).

La capacità di trasporto di ossigeno degli eritrociti verrebbe quindi compromessa dal SARS-CoV-2, acuendo così le difficoltà già vissute dal paziente, in termini di mantenimento della pressione parziale di ossigeno negli alveoli (PaO2). Mentre l'impatto del targeting SARS-CoV-2 dell'emoglobina sul contenuto di ossigeno nel sangue sarebbe quindi considerevole, l'autore propone che forse di maggiore preoccupazione siano le potenziali ramificazioni sulla regolazione omeostatica dell'anabolismo dell'eme. La biosintesi dell'eme è squisitamente controllata da sette reazioni controllate da enzimi che procedono dal primo intermedio, l'acido aminolevulinico (ALA), all'eme come prodotto finale. L'eme regola negativamente il primo passaggio del percorso reprimendo l'espressione dell'acido aminolevulinico sintasi (ALAS).

Si prevede che SARSCoV-2 interferisca direttamente con la produzione di eme (Liu 2020) e questa previsione è supportata da prove empiriche di livelli ridotti di emoglobina nei pazienti Covid-19 (Chen 2020) e in modelli animali della malattia (Munster 2020). La diminuzione della produzione di eme smorza la repressione dell'ALAS e quindi aumenta la produzione di precursori di eme, portando all'accumulo di metaboliti intermedi della porfirina. Tutti gli intermedi della via dell'eme sono potenzialmente tossici (Sassa 2006). Durante un attacco di porfiria acuta, ALAS viene indotto (2006) e questa perturbazione continua fino a quando non viene ripristinata una sufficiente sintesi di eme. Si ipotizza che il fenotipo dell'eccesso di porfirina SARS-CoV-2 mimi l'avvelenamento da piombo estremo; entrambi come esempi di porfiria acuta acquisita.

La sovrapproduzione di precursori dell'eme - acido aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG), in particolare - manifesta attacchi potenzialmente letali (Pischik 2015) con sintomi neuroviscerali (Sassa 2006), tra cui: dolore addominale (85-95% dei casi), vomito ( 43-88%), costipazione (48-84%), debolezza muscolare (42-60%), sintomi mentali (40-58%), dolore agli arti, testa, collo e torace (50-52%), ipertensione (36-54%), tachicardia (28-80%), convulsioni (10-20%), perdita sensoriale (9-38%), febbre (9-37%), paralisi respiratoria (5-12%) e diarrea (5-12%). La neurotossicità dell'acido aminolevulinico spiega la pletora di sintomi neuroviscerali e, curiosamente, c'è una notevole sovrapposizione tra i disturbi neuroviscerali dell'eccesso di ALA e i sintomi extrapolmonari dei pazienti critici di Covid-19. I sintomi extra-polmonari di Covid-19 sono significativi ma sottostimati, compresi i sintomi gastrointestinali (Poggiali 2020), che secondo le notizie potrebbero interessare circa il 50% dei pazienti Covid-19. Anche i problemi neurologici sembrano essere trascurati dall'iperfocalizzazione sui sintomi respiratori (Zhao 2020). Dei 214 pazienti affetti da Covid-19, il 36,4% ha manifestato manifestazioni neurologiche tra cui: mal di testa, vertigini, incidenti cerebrovascolari acuti e alterazione della coscienza (Mao 2020). È stata segnalata anche la perdita del controllo autonomo della respirazione e la neuropatia autonomica è una caratteristica clinica della porfiria acuta (Laiwah 1985). I sintomi neuropsichiatrici di Covid-19 possono essere a valle di irregolarità nel metabolismo dell'eme.

La domanda più importante viene ora posta dal ricercatore principale: le porfirine stimolate dalla luce solare possono agire contro COVID-19 come il meccanismo Sn-protoporfirina IX nell'impedire l'ingresso e la divisione del virus (Zika, Chikungunya e altri arbovirus) prendendo di mira l'involucro virale e proteggere l'emoglobina e i componenti del sangue colpiti dall'infezione virale?

Il ricercatore principale prevede la possibilità di inibire il Covid -19 da parte delle porfirine solfonate La luminescenza visibile indotta dai raggi X della porfirina e della Sn-protoporfirina IX stimolata dalla luce perché Secondo studi precedenti che hanno dimostrato che il Covid -19 si lega alla porfirina dell'eme e sposta il ferro oltre alle porfirine solfonate e alla Sn-protoporfirina IX stimolata dalla luce, hanno un'ampia attività antivirale contro tipi più distinti di virus, la co-protoporfirina IX e la Sn-protoporfirina IX inattivano Zika, Chikungunya e altri arbovirus prendendo di mira l'involucro virale Le porfirine sono molecole anfipatiche in grado di interagire con le membrane e assorbire la luce, essendo ampiamente utilizzato nella terapia fotodinamica. In precedenza, abbiamo dimostrato che l'eme, la co-protoporfirina IX (CoPPIX) e la Sn-protoporfirina IX (SnPPIX) inattivano direttamente le particelle infettive DENV e YFV. Qui dimostriamo che l'attività antivirale di queste porfirine può essere estesa a CHIKV, ZIKV, virus Mayaro, Sindb is virus e virus della stomatite vescicolare. Il trattamento con porfirina provoca la perdita di proteine ​​dell'involucro virale, influenzando la morfologia virale, l'adsorbimento e l'ingresso nelle cellule bersaglio (Neris 2018)

La tetranaftil porfirina solfonata (TNapPS), la tetra-antracenil porfirina solfonata (TAnthPS) e la 2,6-difluoro-meso-tetrafenilporfina solfonata [TPP(2,6-F2)S] e il suo chelato di rame [TPP(2,6- F2)S,Cu], che hanno ridotto l'infezione da HIV rispettivamente del 99, 96, 94 e 96% (Andrei 2002)

Il trattamento delle cellule HepG2 con eme, CoPPIX e SnPPIX dopo l'infezione da DENV ha ridotto le particelle infettive senza influenzare il contenuto di RNA virale nelle cellule infette. La riduzione della carica virale avviene solo con il contatto diretto di DENV con le porfirine, suggerendo un effetto diretto sulle particelle virali. In precedenza l'incubazione di DENV e YFV con eme, CoPPIX e SnPPIX ha provocato l'inattivazione delle particelle virali in modo dose-dipendente. La biliverdina, una porfirina non ciclica, non è stata in grado di inattivare i virus testati. L'infezione delle cellule HepG2 con DENV2 pretrattato con porfirina determina una sintesi proteica virale ridotta o abolita, la replicazione dell'RNA e la morte cellulare. Il trattamento del lignaggio cellulare HepG2 o THP-1 con eme o CoPPIX dopo l'infezione da DENV con un MOI molto basso ha comportato una ridotta replicazione del DENV e protezione dalla morte. (Assunzione 2016)

In sintesi, SARS-CoV-2 non sarebbe il primo virus noto ad alterare il metabolismo della porfirina; il virus dell'epatite C (Hep C) e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) portano a una forma non acuta di porfiria (Blauvelt 1996). Quindi il ricercatore principale si aspetta e suggerisce che la terapia a base di porfirina sia un trattamento adatto ed efficace contro COVID-19 e potrebbe proteggere l'emoglobina e i globuli rossi dalla pericolosa influenza di COVID-19. La possibilità di applicazione terapeutica delle porfirine o il loro uso come modelli per progettare nuovi antivirali farmaci contro DENV, COVID -19 e YFV.