Effekten av sollysaktivert syntetisk porfyrin hos COVID-19-infiserte pasienter (SnPPIX)

Effekten av sollysaktivert syntetisk porfyrin hos COVID-19-infiserte pasienter (SnPPIX)

Offisiell tittel: Effekten av baserte MR-kontrastmedier mot Covid-19

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Introduksjon:

Pandemi Covid-19 lungebetennelse, av SARS-CoV-2 etiologi, utgjør en eksistensiell trussel mot helsevesenet globalt. Flere terapeutiske og profylaktiske midler gjennomgår for tiden kliniske studier, inkludert 23 kliniske studier av (hydroksy)klorokin i Kina. Mens fremskritt mot et kurativt middel eller vaksine er lovende, er den viktigste begrensende faktoren i folkehelseberedskap tid, og derfor er virusresistens mot antivirale terapier en økende bekymring som gjør utviklingen av bredspektrede antivirale medisiner presserende. Målretting av den virale konvolutten, en komponent som deles av et stort antall virus, fremstår som en lovende strategi for å overvinne dette problemet. Naturlige og syntetiske porfyriner er gode kandidater for antiviral utvikling på grunn av deres relative hydrofobisitet og pro-oksidantkarakter, et allerede eksisterende lisensiert terapeutisk middel ville tilby utsettelse for helsevesen som opererer på kanten av kapasiteten. I denne korte kommunikasjonen argumenterer hovedetterforskeren for at Covid-19 har høy sannsynlighet for å være mer enn en sykdom med lungebetennelse, og at kritiske Covid-19-pasienter kan oppleve en form for ervervet akutt porfyri. Det finnes lett tilgjengelige intervensjoner for å behandle akutt porfyri, og det er langt fremme ved at urinanalyse av kritiske Covid-19-pasienter vil diagnostisere denne patologien.

COVID-19 binder seg til porfyrin og forårsaker ervervet porfyri.

Erytrocytter er sterkt involvert i patofysiologien til Covid-19. Wuhan University-forskere hevder at erytrocyttenes rolle i patofysiologien til Covid-19 er undervurdert; variasjonskoeffisienten for røde blodlegemers distribusjonsbredde (RDW) er prediktiv for alvorlighetsgraden av sykdomstilstanden (Gong 2020). Forhøyet RDW er korrelert med redusert erytrocytt-omsetning; røde blodlegemer blir mindre etter hvert som de eldes og forsinkelsen i clearance utvider lavvolumshalen av volumdistribusjonen (Patel 2015). Undertrykt erytrocytt-omsetning kan indikere erytropoietisk nød og fungere som en kompenserende mekanisme for å opprettholde sirkulerende røde blodlegemer (Patel 2015).

Overskudd av porfyriner i røde blodlegemer kan utløse cellelyse og utvikling av hemolytisk anemi (Sassa 2006). Makaker infisert med SARS-CoV-2 har også redusert antall røde blodlegemer (Munster 2020) og mottakelighet for SARS-CoV-2 ser ut til å være bestemt av blodgruppen; blodgruppe A er mest berørt, mens blodgruppe O ser ut til å være beskyttet (Yang 2020). Dette funnet er i samsvar med tidligere studier som viser at mottakelighet for 2003-stammen av SARS-CoV ble bestemt av blodgruppe (Guillon 2008). Foreløpige bevis tyder på at CD147, determinanten for Ok-blodgruppesystemet, binder spikeproteinet til SARS-CoV-2 (Wang 2020). CD147 fungerer forresten som en essensiell reseptor for erytrocyttinvasjon av Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Blokkering av CD147 opphever den normale resirkulasjonen av erytrocytter, fra milten til den generelle sirkulasjonen, noe som fører til selektiv oppfanging av røde blodlegemer i milten som utvikling av en form for anemi (Coste 2001). Obduksjon av avdøde Covid-19-pasienter viser at milten er betydelig redusert i størrelse. Reduksjon i miltstørrelse kan forventes i tilfelle milten har tømt sin reserve av erytrocytter i sirkulasjonen som en del av en normal fysiologisk respons på anemi (Dale 2016).

Primatmodeller av Covid-19 (Munster 2020) og menneskelige Covid-19-pasienter har subnormale hemoglobinnivåer (Chen 2020). Klinisk evaluering av nesten 100 Wuhan-pasienter avslører hemoglobinnivåer under normalområdet hos de fleste pasienter samt økt totalbilirubin og forhøyet serumferritin (Chen 2020). Hyperbilirubinemi er observert ved akutt porfyri (Sassa 2006) og vil være forenlig med ineffektiv erytropoese (Sulovska 2016) og rask hemoglobinomsetning.

COVID-19 og porfyrin av hem:-

Forhøyede serumferritinnivåer er typiske for akutt porfyri (Trier 2013) og kan forventes ved dissosiasjon av jern fra hem. En mekanisme som SARS-CoV-2 kan angripe 1beta-kjeden av hemoglobin har blitt foreslått; produktet av åpen leseramme 8 (ORF8) binder seg til porfyrinet i hem og fortrenger jern, ifølge bioinformatikkprediksjonsanalyser (Liu 2020).

Den oksygenbærende kapasiteten til erytrocyttene ville derfor bli kompromittert av SARS-CoV-2, og dermed forverre de vanskelighetene pasienten allerede har opplevd, når det gjelder å opprettholde partialtrykket av oksygen i alveolene (PaO2). Selv om virkningen av SARS-CoV-2-målretting av hemoglobin på oksygeninnholdet i blodet derfor vil være betydelig, foreslår forfatteren at det kanskje er større bekymring, er potensielle konsekvenser av homeostatisk regulering av hemanabolisme. Hembiosyntesen er utsøkt kontrollert av syv enzymkontrollerte reaksjoner som går fra det første mellomproduktet, aminolevulinsyre (ALA), til hem som sluttprodukt. Haem regulerer det første trinnet i veien negativt ved å undertrykke ekspresjon av aminolevulinsyresyntase (ALAS).

SARSCoV-2 er spådd å direkte forstyrre hemproduksjonen (Liu 2020), og denne spådommen støttes av empiriske bevis på reduserte hemoglobinnivåer hos Covid-19-pasienter (Chen 2020) og i dyremodeller av sykdommen (Munster 2020). Redusert hemproduksjon demper undertrykkelse av ALAS, og øker dermed produksjonen av hemprekursorer, noe som fører til akkumulering av porfyrin-mellommetabolitter. Alle mellomproduktene i hemveien er potensielt giftige (Sassa 2006). Under et angrep av akutt porfyri induseres ALAS 2006) og denne forstyrrelsen fortsetter til tilstrekkelig hemsyntese er gjenopprettet. Fenotypen av SARS-CoV-2-porfyrinoverskudd er antatt å etterligne ekstrem blyforgiftning; både som eksempler på ervervet akutt porfyri.

Overproduksjon av hem-forløpere - aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG), spesielt - manifesterer livstruende angrep (Pischik 2015) med nevroviscerale symptomer (Sassa 2006), inkludert: magesmerter (85-95 % tilfeller), oppkast ( 43-88%), forstoppelse (48-84%), muskelsvakhet (42-60%), psykiske symptomer (40-58%), smerter i lemmer, hode, nakke og bryst (50-52%), hypertensjon (36-54%), takykardi (28-80%), kramper (10-20%), sansetap (9-38%), feber (9-37%), luftveislammelse (5-12%) og diaré (5-12%). Nevrotoksisitet av aminolevulinsyre står for mengden av nevroviscerale symptomer, og interessant nok er det betydelig overlapping mellom nevroviscerale plager av ALA-overskudd og ekstrapulmonale symptomer hos kritiske Covid-19-pasienter. Ekstrapulmonale symptomer på Covid-19 er betydelige, men undervurderte, inkludert gastrointestinale symptomer (Poggiali 2020), som nyhetsrapporter antyder kan påvirke rundt 50 % Covid-19-pasienter. Nevrologiske problemer ser også ut til å bli oversett av hyperfokuset på luftveissymptomer (Zhao 2020). Av 214 Covid-19 pasienter opplevde 36,4 % nevrologiske manifestasjoner inkludert: hodepine, svimmelhet, akutte cerebrovaskulære hendelser og nedsatt bevissthet (Mao 2020). Tap av autonom kontroll over pusten er også rapportert og autonom nevropati er et klinisk trekk ved akutt porfyri (Laiwah 1985). Nevropsykiatriske symptomer på Covid-19 kan være nedstrøms for uregelmessigheter i hemmetabolismen.

Det viktigste spørsmålet er nå stilt av hovedetterforsker Kan sollysstimulerte porfyriner virke mot COVID-19 på samme måte som Sn-protoporfyrin IX-mekanismen ved å hindre inntrenging og deling av viruset (Zika, Chikungunya og andre arbo-virus) ved å målrette mot viralkonvolutten og beskytte hemoglobin og blodkomponenter som er påvirket av virusinfeksjonen?

Hovedetterforskeren forventer muligheten for å hemme Covid -19 av sulfonerte porfyriner røntgenindusert synlig luminescens av porfyrin og lysstimulert Sn- protoporfyrin IX fordi I følge tidligere studier som viste at Covid -19 binder seg til porfyrinet i hem og fortrenger jern i tillegg til sulfonerte porfyriner og lysstimulert Sn-protoporfyrin IX har bred antiviral aktivitet mot mer distinkte typer virus, inaktiverer Co-protoporfyrin IX og Sn-protoporfyrin IX Zika, Chikungunya og andre arbovirus ved å målrette mot virushylsteret porfyriner som er i stand til å å samhandle med membraner og absorbere lys, som er mye brukt i fotodynamisk terapi. Tidligere har vi vist at hem, Co-protoporfyrin IX (CoPPIX) og Sn-protoporfyrin IX (SnPPIX) direkte inaktiverer DENV og YFV smittsomme partikler. Her demonstrerer vi at den antivirale aktiviteten til disse porfyrinene kan utvides til CHIKV, ZIKV, Mayaro-virus, Sindb er virus og Vesicular Stomatitis-virus. Porfyrinbehandling forårsaker tap av viralt konvoluttprotein, som påvirker viral morfologi, adsorpsjon og inntreden i målceller (Neris 2018)

Det sulfonerte tetranaftylporfyrin (TNapPS), sulfonert tetra-antracenylporfyrin (TAnthPS) og sulfonert 2,6-difluor-meso-tetrafenylporfin [TPP(2,6-F2)S] og dets kobberchelat [TPP(2,6- F2)S,Cu], som reduserte HIV-infeksjon med henholdsvis 99, 96, 94 og 96 % (Andrei 2002)

Behandling av HepG2-celler med hem, CoPPIX og SnPPIX etter DENV-infeksjon reduserte infeksiøse partikler uten å påvirke viralt RNA-innhold i infiserte celler. Reduksjonen av viral belastning skjer bare med direkte kontakt av DENV med porfyriner, noe som tyder på en direkte effekt på virale partikler. Tidligere inkubasjon av DENV og YFV med heme, CoPPIX og SnPPIX resulterte i inaktivering av virale partikler på en doseavhengig måte. Biliverdin, et ikke-syklisk porfyrin, klarte ikke å inaktivere virusene som ble testet. Infeksjon av HepG2-celler med porfyrin-forbehandlet DENV2 resulterer i redusert eller opphevet viral proteinsyntese, RNA-replikasjon og celledød. Behandling av HepG2- eller THP-1-cellelinje med heme eller CoPPIX etter DENV-infeksjon med svært lav MOI resulterte i redusert DENV-replikasjon og beskyttelse mot død. (Assunção 2016)

Oppsummert vil ikke SARS-CoV-2 være det første kjente viruset som endrer porfyrinmetabolismen; hepatitt C-virus (Hep C) og humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon fører til en ikke-akutt form for porfyri (Blauvelt 1996). Så hovedetterforskeren forventer og foreslår at porfyrinbasert terapi er egnet og effektiv behandling mot COVID-19 og kan beskytte hemoglobin og røde blodlegemer mot farlig påvirkning av COVID-19. Muligheten for terapeutisk bruk av porfyriner eller deres bruk som modeller for å designe nye antivirale midler medisiner mot DENV ,COVID -19 og YFV.