Auringonvalolla aktivoidun synteettisen porfyriinin teho COVID-19-tartunnan saaneilla potilailla (SnPPIX)

Auringonvalolla aktivoidun synteettisen porfyriinin teho COVID-19-tartunnan saaneilla potilailla (SnPPIX)

Virallinen otsikko: MRI-pohjaisten kontrastiaineiden tehokkuus Covid-19:ää vastaan

_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Esittely:

Pandeeminen Covid-19-keuhkokuume, jonka syy on SARS-CoV-2, on eksistentiaalinen uhka terveydenhuoltojärjestelmille maailmanlaajuisesti. Useita terapeuttisia ja profylaktisia aineita on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien 23 kliinistä (hydroksi)klorokiinitutkimusta Kiinassa. Vaikka edistyminen parantavan aineen tai rokotteen suuntaan on lupaavaa, tärkein rajoittava tekijä kansanterveyshätätilanteessa on aika, ja siksi virusresistenssi antiviraalisille hoidoille on kasvava huolenaihe, joka tekee laajakirjoisten viruslääkkeiden kehittämisen kiireellisiksi. Viruskuoren kohdistaminen, joka on useiden virusten yhteinen komponentti, on lupaava strategia tämän ongelman ratkaisemiseksi. Luonnolliset ja synteettiset porfyriinit ovat hyviä ehdokkaita antiviraaliseen kehitykseen niiden suhteellisen hydrofobisuuden ja hapetusta edistävän luonteensa vuoksi, ja jo olemassa oleva lisensoitu terapeuttinen lääke tarjoaisi helpotusta kapasiteetin rajalla toimiville terveydenhuoltojärjestelmille. Tässä lyhyessä tiedonannossa johtava tutkija väittää, että Covid-19 on suurella todennäköisyydellä muutakin kuin keuhkokuumetauti ja että kriittisillä Covid-19-potilailla saattaa olla hankinnaista akuuttia porfyriaa. Akuutin porfyrian hoitoon on olemassa helposti saatavilla olevia interventioita, ja näkemys on edistynyt, että kriittisten Covid-19-potilaiden virtsa-analyysi diagnosoi tämän patologian.

COVID-19 sitoutuu porfyriiniin ja aiheuttaa hankittua porfyriaa.

Punasolut ovat vahvasti mukana Covid-19:n patofysiologiassa. Wuhanin yliopiston tutkijat väittävät, että punasolujen rooli Covid-19:n patofysiologiassa on aliarvioitu; punasolujen jakautumisleveyden (RDW) vaihtelukerroin ennustaa sairauden tilan vakavuutta (Gong 2020). Kohonnut RDW korreloi punasolujen vaihtuvuuden vähenemisen kanssa; punasolut pienenevät ikääntyessään ja puhdistuman viivästyminen laajentaa tilavuusjakauman matalan volyymin häntää (Patel 2015). Vähentynyt punasolujen vaihtuvuus voi viitata erytropoieettiseen ahdistukseen ja toimia kompensoivana mekanismina verenkierron punasolujen ylläpitämiseksi (Patel 2015).

Ylimääräiset porfyriinit punasoluissa voivat aiheuttaa solujen hajoamista ja hemolyyttisen anemian kehittymistä (Sassa 2006). SARS-CoV-2:lla tartunnan saaneilla makakeilla on myös vähentynyt punasolujen määrä (Munster 2020), ja herkkyys SARS-CoV-2:lle näyttää määräytyvän veriryhmän mukaan; veriryhmä A vaikuttaa eniten, kun taas veriryhmä O näyttää olevan suojattu (Yang 2020). Tämä havainto on yhdenmukainen aiempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että herkkyys SARS-CoV-viruksen 2003-kannalle määritettiin veriryhmän mukaan (Guillon 2008). Alustavat todisteet viittaavat siihen, että CD147, Ok-veriryhmäjärjestelmän determinantti, sitoo SARS-CoV-2:n piikkiproteiinia (Wang 2020). Muuten, CD147 toimii olennaisena reseptorina Plasmodium falciparumin erytrosyyttiinvaasiolle (Crosnier 2011). CD147:n esto estää erytrosyyttien normaalin kierrätyksen pernasta yleiseen verenkiertoon, mikä johtaa punasolujen selektiiviseen vangitsemiseen pernassa eräänlaisen anemian kehittymisenä (Coste 2001). Kuolleiden Covid-19-potilaiden ruumiinavaus paljastaa, että perna on pienentynyt merkittävästi. Pernan koon odotetaan pienenevän siinä tapauksessa, että perna on tyhjentänyt erytrosyyttivarannon verenkiertoon osana normaalia fysiologista vastetta anemialle (Dale 2016).

Covid-19:n (Munster 2020) ja ihmisen Covid-19-potilaiden kädellismalleilla hemoglobiinitasot ovat normaalia alhaisemmat (Chen 2020). Lähes 100 Wuhan-potilaan kliininen arviointi paljastaa useimmilla potilailla alle normaalin hemoglobiinitason sekä kohonneen kokonaisbilirubiinin ja kohonneen seerumin ferritiinin (Chen 2020). Hyperbilirubinemiaa havaitaan akuutissa porfyriassa (Sassa 2006), ja se olisi yhdenmukainen tehottoman erytropoieesin (Sulovska 2016) ja nopean hemoglobiinin vaihtuvuuden kanssa.

COVID-19 ja hemin porfyriini:

Kohonneet seerumin ferritiinipitoisuudet ovat tyypillisiä akuutille porfyrialle (Trier 2013), ja niitä odotetaan, kun rauta irtoaa hemistä. On ehdotettu mekanismia, jolla SARS-CoV-2 voisi hyökätä hemoglobiinin 1-beeta-ketjuun; avoimen lukukehyksen 8 (ORF8) tuote sitoutuu hemin porfyriiniin ja syrjäyttää raudan bioinformatiikan ennusteanalyysien mukaan (Liu 2020).

Siksi SARS-CoV-2 vaarantaisi punasolujen hapensiirtokapasiteetin, mikä pahentaa potilaan jo kokemia vaikeuksia hapen osittaisen paineen ylläpitämisessä alveoleissa (PaO2). Vaikka hemoglobiinin SARS-CoV-2-kohdistuksen vaikutus veren happipitoisuuteen olisi siksi huomattava, kirjoittaja ehdottaa, että ehkä suurempi huolenaihe ovat mahdollisia seurauksia hemo-anabolismin homeostaattisessa säätelyssä. Hemin biosynteesiä ohjataan erinomaisesti seitsemällä entsyymiohjatulla reaktiolla, jotka etenevät ensimmäisestä välituotteesta, aminolevuliinihaposta (ALA), hemiin lopputuotteeksi. Haem säätelee negatiivisesti reitin ensimmäistä vaihetta estämällä aminolevuliinihapposyntaasin (ALAS) ilmentymisen.

SARSCoV-2:n ennustetaan häiritsevän suoraan hemin tuotantoa (Liu 2020), ja tätä ennustetta tukevat empiiriset todisteet hemoglobiinitason laskusta Covid-19-potilailla (Chen 2020) ja taudin eläinmalleissa (Munster 2020). Vähentynyt hemin tuotanto vaimentaa ALAS:n tukahduttamista ja lisää siten hemin esiasteiden tuotantoa, mikä johtaa porfyriinin väliainemetaboliittien kertymiseen. Kaikki hemireitin välituotteet ovat mahdollisesti myrkyllisiä (Sassa 2006). Akuutin porfyriakohtauksen aikana ALAS indusoituu 2006) ja tämä häiriö jatkuu, kunnes riittävä hemisynteesi on palautunut. SARS-CoV-2-porfyriiniylimäärän fenotyypin oletetaan jäljittelevän äärimmäistä lyijymyrkytystä; molemmat esimerkkejä hankitusta akuutista porfyriasta.

Hemin esiasteiden - erityisesti aminolevuliinihapon (ALA) ja porfobilinogeenin (PBG) - ylituotanto osoittaa henkeä uhkaavia kohtauksia (Pischik 2015), joihin liittyy neuroviskeraalisia oireita (Sassa 2006), mukaan lukien: vatsakipu (85-95 % tapauksista), oksentelu ( 43-88 %), ummetus (48-84 %), lihasheikkous (42-60 %), mielenterveysoireet (40-58 %), raajojen, pään, niska- ja rintakipu (50-52 %), verenpainetauti (36-54 %), takykardia (28-80 %), kouristukset (10-20 %), aistihäiriöt (9-38 %), kuume (9-37 %), hengityshalvaus (5-12 %) ja ripuli (5-12 %). Aminolevuliinihapon neurotoksisuus selittää lukuisat neuroviskeraaliset oireet, ja mielenkiintoista kyllä, ALA-ylimäärästä johtuvat neuroviskeraaliset valitukset ja kriittisten Covid-19-potilaiden keuhkojen ulkopuoliset oireet ovat päällekkäisiä. Covid-19:n keuhkojen ulkopuoliset oireet ovat merkittäviä, mutta aliarvioituja, mukaan lukien maha-suolikanavan oireet (Poggiali 2020), jotka uutisraporttien mukaan voivat vaikuttaa noin 50 %:iin Covid-19-potilaista. Neurologiset ongelmat näyttävät myös jäävän huomiotta, kun liiallinen keskittyminen hengitystieoireisiin (Zhao 2020). 214 Covid-19-potilaasta 36,4 % koki neurologisia oireita, mukaan lukien: päänsärky, huimaus, akuutit aivoverenkiertohäiriöt ja tajunnan heikkeneminen (Mao 2020). Hengityksen autonomisen kontrollin menetystä on myös raportoitu, ja autonominen neuropatia on akuutin porfyrian kliininen piirre (Laiwah 1985). Covid-19:n neuropsykiatriset oireet voivat johtua veren aineenvaihdunnan epäsäännöllisyydestä.

Tärkeimmän kysymyksen esittää nyt päätutkija Voivatko auringonvalolla stimuloidut porfyriinit toimia COVID-19:ää vastaan ​​samalla tavalla kuin Sn-protoporfyriini IX -mekanismi estää viruksen (Zika, Chikungunya ja muut arbovirukset) sisäänpääsyn ja jakautumisen kohdistamalla viruksen vaippaan ja suojata hemoglobiinia ja veren komponentteja, joihin virusinfektio vaikuttaa?

Päätutkija odottaa, että sulfonoidut porfyriinit voivat estää Covid-19:n aiheuttaman porfyriinin ja valostimuloidun Sn-protoporfyriini IX:n näkyvän luminesenssin röntgensäteilyn avulla, koska aiempien tutkimusten mukaan Covid-19 sitoutuu hemin porfyriiniin ja syrjäyttää rautaa. Sulfonoitujen porfyriinien ja valostimuloidun Sn-protoporfyriini IX:n lisäksi on laaja antiviraalinen vaikutus erityyppisiä viruksia vastaan, ko-protoporfyriini IX ja Sn-protoporfyriini IX inaktivoivat Zika-, Chikungunya- ja muut arbovirukset kohdentamalla viruksen vaippaan Porfyriinit ovat amfipaattisia molekyylejä. olla vuorovaikutuksessa kalvojen kanssa ja absorboida valoa, jota käytetään laajalti fotodynaamisessa terapiassa. Aiemmin osoitimme, että hemi, ko-protoporfyriini IX (CoPPIX) ja Sn-protoporfyriini IX (SnPPIX) inaktivoivat suoraan DENV- ja YFV-tarttuvia hiukkasia. Tässä osoitamme, että näiden porfyriinien antiviraalinen aktiivisuus voidaan laajentaa CHIKV-, ZIKV-, Mayaro-virukselle, Sindb on virukselle ja Vesicular Stomatitis -virukselle. Porfyriinihoito aiheuttaa viruksen vaippaproteiinin menetystä, mikä vaikuttaa viruksen morfologiaan, adsorptioon ja pääsyyn kohdesoluihin (Neris 2018)

Sulfonoitu tetranaftyyliporfyriini (TNapPS), sulfonoitu tetra-antrasenyyliporfyriini (TAnthPS) ja sulfonoitu 2,6-difluori-mesotetrafenyyliporfiini [TPP(2,6-F2)S] ja sen kuparikelaatti [TPP(2,6-) F2)S,Cu], mikä vähensi HIV-tartuntaa 99, 96, 94 ja 96 % (Andrei 2002)

HepG2-solujen käsittely heillä, CoPPIX:llä ja SnPPIX:llä DENV-infektion jälkeen vähensi tarttuvia hiukkasia vaikuttamatta viruksen RNA-pitoisuuteen infektoituneissa soluissa. Viruskuormituksen väheneminen tapahtuu vain, kun DENV on suorassa kosketuksessa porfyriinien kanssa, mikä viittaa suoraan vaikutukseen viruspartikkeleihin. Aikaisemmin DENV:n ja YFV:n inkubointi hemin, CoPPIX:n ja SnPPIX:n kanssa johti viruspartikkelien inaktivoitumiseen annosriippuvaisella tavalla. Biliverdiini, ei-syklinen porfyriini, ei kyennyt inaktivoimaan testattuja viruksia. HepG2-solujen infektoiminen porfyriinillä esikäsitellyllä DENV2:lla johtaa heikentyneeseen tai poistumaan virusproteiinisynteesiin, RNA:n replikaatioon ja solukuolemaan. HepG2- tai THP-1-solulinjan käsittely heillä tai CoPPIX:llä DENV-infektion jälkeen erittäin alhaisella MOI:lla johti heikentyneeseen DENV-replikaatioon ja suojaan kuolemalta. (Assunção 2016)

Yhteenvetona voidaan todeta, että SARS-CoV-2 ei olisi ensimmäinen tunnettu virus, joka muuttaa porfyriinin aineenvaihduntaa; C-hepatiittivirus (Hep C) ja ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio johtavat ei-akuuttiin porfyriaan (Blauvelt 1996). Niinpä päätutkija odottaa ja ehdottaa, että porfyriinipohjainen hoito on sopiva ja tehokas hoito COVID-19:ää vastaan ​​ja voisi Suojaa hemoglobiinia ja punasoluja COVID-19:n vaarallisilta vaikutuksilta. DENV-, COVID-19- ja YFV-lääkkeitä vastaan.