Эффективность активируемого солнечным светом синтетического порфирина у пациентов, инфицированных COVID-19 (SnPPIX)

Эффективность активируемого солнечным светом синтетического порфирина у пациентов, инфицированных COVID-19 (SnPPIX)

Официальное название: Эффективность контрастных сред для МРТ против Covid-19

_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Вступление:

Пандемическая пневмония Covid-19 этиологии SARS-CoV-2 представляет собой экзистенциальную угрозу для систем здравоохранения во всем мире. В настоящее время проходят клинические испытания несколько терапевтических и профилактических средств, в том числе 23 клинических испытания (гидрокси)хлорохина в Китае. Хотя прогресс в создании лечебного агента или вакцины является многообещающим, основным фактором, ограничивающим чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения, является время, и поэтому устойчивость вируса к противовирусной терапии вызывает все большую озабоченность, что делает неотложной разработку противовирусных препаратов широкого спектра действия. Нацеливание на вирусную оболочку, компонент, общий для большого количества вирусов, представляется многообещающей стратегией для решения этой проблемы. Природные и синтетические порфирины являются хорошими кандидатами для противовирусной разработки из-за их относительной гидрофобности и прооксидантного характера. Ранее существовавшие лицензированные терапевтические средства могли бы дать передышку системам здравоохранения, работающим на пределе возможностей. В этом кратком сообщении главный исследователь утверждает, что Covid-19 с высокой вероятностью представляет собой нечто большее, чем пневмония, и что пациенты с Covid-19 в критическом состоянии могут страдать формой приобретенной острой порфирии. Существуют легкодоступные вмешательства для лечения острой порфирии, и выдвигается мнение, что анализ мочи у пациентов с Covid-19 в критическом состоянии может диагностировать эту патологию.

COVID-19 связывается с порфирином и вызывает приобретенную порфирию.

Эритроциты играют важную роль в патофизиологии Covid-19. Исследователи Уханьского университета утверждают, что роль эритроцитов в патофизиологии Covid-19 недооценивается; коэффициент вариации ширины распределения эритроцитов (RDW) позволяет прогнозировать тяжесть болезненного состояния (Gong 2020). Повышенный RDW коррелирует со сниженным оборотом эритроцитов; эритроциты становятся меньше по мере старения, а задержка клиренса расширяет низкообъемный хвост распределения объема (Patel 2015). Подавление оборота эритроцитов может указывать на эритропоэтический дистресс и функционировать как компенсаторный механизм для поддержания уровня циркулирующих эритроцитов (Patel 2015).

Избыток порфиринов в эритроцитах может ускорить лизис клеток и развитие гемолитической анемии (Sassa 2006). У макак, инфицированных SARS-CoV-2, также снижено количество эритроцитов (Munster 2020), а восприимчивость к SARS-CoV-2, по-видимому, определяется группой крови; Группа крови A больше всего страдает, тогда как группа крови O, по-видимому, защищена (Yang 2020). Этот вывод согласуется с предыдущими исследованиями, показывающими, что восприимчивость к штамму SARS-CoV 2003 года определялась группой крови (Guillon 2008). Предварительные данные свидетельствуют о том, что CD147, детерминант группы крови Ok, связывается с шиповидным белком SARS-CoV-2 (Wang 2020). Между прочим, CD147 функционирует как важный рецептор для инвазии эритроцитов Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Блокада CD147 нарушает нормальную рециркуляцию эритроцитов из селезенки в общий кровоток, что приводит к избирательному захвату эритроцитов в селезенке, что приводит к развитию формы анемии (Coste 2001). Вскрытие умерших пациентов с Covid-19 показывает, что селезенка значительно уменьшена в размерах. Уменьшение размера селезенки можно было бы ожидать в том случае, если селезенка опустошила свой запас эритроцитов в кровоток как часть нормальной физиологической реакции на анемию (Dale 2016).

Модели приматов с Covid-19 (Munster 2020) и люди с пациентами с Covid-19 имеют субнормальный уровень гемоглобина (Chen 2020). Клиническая оценка почти 100 пациентов из Ухани выявила уровни гемоглобина ниже нормального диапазона у большинства пациентов, а также повышенный общий билирубин и повышенный уровень ферритина в сыворотке (Chen 2020). Гипербилирубинемия наблюдается при острой порфирии (Sassa 2006) и согласуется с неэффективным эритропоэзом (Sulovska 2016) и быстрым оборотом гемоглобина.

COVID-19 и порфирин гема: -

Повышенный уровень ферритина в сыворотке типичен для острой порфирии (Trier 2013) и ожидается при диссоциации железа из гема. Был предложен механизм, с помощью которого SARS-CoV-2 может атаковать 1-бета-цепь гемоглобина; продукт открытой рамки считывания 8 (ORF8) связывается с порфирином гема и вытесняет железо, согласно прогнозным анализам биоинформатики (Liu 2020).

Таким образом, способность эритроцитов по переносу кислорода будет нарушена SARS-CoV-2, что усугубит трудности, уже испытываемые пациентом, с точки зрения поддержания парциального давления кислорода в альвеолах (PaO2). Хотя воздействие SARS-CoV-2, нацеленного на гемоглобин, на содержание кислорода в крови, таким образом, будет значительным, автор предполагает, что, возможно, большую озабоченность вызывают потенциальные разветвления на гомеостатическую регуляцию анаболизма гема. Биосинтез гема тщательно контролируется семью контролируемыми ферментами реакциями, происходящими от первого промежуточного соединения, аминолевулиновой кислоты (АЛК), до гема как конечного продукта. Гем негативно регулирует первую стадию пути, подавляя экспрессию синтазы аминолевулиновой кислоты (ALAS).

Прогнозируется, что SARSCoV-2 будет непосредственно влиять на выработку гема (Liu 2020), и этот прогноз подтверждается эмпирическими данными о снижении уровня гемоглобина у пациентов с Covid-19 (Chen 2020) и в моделях болезни на животных (Munster 2020). Снижение продукции гема ослабляет репрессию ALAS и тем самым увеличивает продукцию предшественников гема, что приводит к накоплению промежуточных метаболитов порфирина. Все промежуточные продукты гемного пути потенциально токсичны (Sassa 2006). Во время приступа острой порфирии индуцируется ALAS (2006), и это возмущение продолжается до тех пор, пока не восстановится достаточный синтез гема. Предполагается, что фенотип избытка порфирина SARS-CoV-2 имитирует сильное отравление свинцом; оба как примеры приобретенной острой порфирии.

Перепроизводство предшественников гема, в частности аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), проявляется опасными для жизни приступами (Pischik 2015) с нейровисцеральными симптомами (Sassa 2006), в том числе: болью в животе (85-95% случаев), рвотой ( 43-88%), запоры (48-84%), мышечная слабость (42-60%), психические симптомы (40-58%), боли в конечностях, голове, шее и грудной клетке (50-52%), артериальная гипертензия (36-54%), тахикардия (28-80%), судороги (10-20%), потеря чувствительности (9-38%), лихорадка (9-37%), паралич дыхания (5-12%) и диарея (5-12%). Нейротоксичность аминолевулиновой кислоты объясняет множество нейровисцеральных симптомов, и, что интересно, существует значительное совпадение между нейровисцеральными жалобами на избыток АЛК и внелегочными симптомами у пациентов с Covid-19 в критическом состоянии. Внелегочные симптомы Covid-19 значительны, но недооценены, включая желудочно-кишечные симптомы (Poggiali 2020), которые, согласно сообщениям новостей, могут затронуть около 50% пациентов с Covid-19. Неврологические проблемы также, по-видимому, упускаются из виду из-за чрезмерного внимания к респираторным симптомам (Zhao 2020). Из 214 пациентов с Covid-19 у 36,4% наблюдались неврологические проявления, в том числе: головная боль, головокружение, острые нарушения мозгового кровообращения и нарушение сознания (Mao 2020). Сообщалось также о потере вегетативного контроля над дыханием, а вегетативная невропатия является клиническим признаком острой порфирии (Laiwah, 1985). Нейропсихиатрические симптомы Covid-19 могут быть следствием нарушений метаболизма гема.

Самый важный вопрос теперь задает главный исследователь. Могут ли порфирины, стимулированные солнечным светом, действовать против COVID-19 так же, как механизм Sn-протопорфирина IX, препятствуя проникновению и делению вируса (Зика, Чикунгунья и другие арбовирусы), нацеливаясь на вирусную оболочку. и защитить гемоглобин и компоненты крови, пораженные вирусной инфекцией?

Главный исследователь ожидает возможность ингибирования Covid-19 с помощью сульфированных порфиринов. Индуцированная рентгеновским излучением видимая люминесценция порфирина и стимулированного светом Sn-протопорфирина IX, поскольку согласно предыдущим исследованиям, которые показали, что Covid-19 связывается с порфирином гема и вытесняет железо Помимо сульфированных порфиринов и светостимулированного Sn-протопорфирина IX, они обладают широкой противовирусной активностью против более различных типов вирусов, Co-протопорфирин IX и Sn-протопорфирин IX инактивируют вирусы Зика, Чикунгунья и другие арбовирусы, воздействуя на вирусную оболочку. Порфирины представляют собой амфипатические молекулы, способные взаимодействовать с мембранами и поглощать свет, что широко используется в фотодинамической терапии. Ранее мы показали, что гем, ко-протопорфирин IX (CoPPIX) и Sn-протопорфирин IX (SnPPIX) напрямую инактивируют инфекционные частицы DENV и YFV. Здесь мы демонстрируем, что противовирусная активность этих порфиринов может быть распространена на CHIKV, ZIKV, вирус Mayaro, вирус Sindb is и вирус везикулярного стоматита. Обработка порфирином вызывает потерю белка оболочки вируса, влияя на морфологию вируса, его адсорбцию и проникновение в клетки-мишени (Neris 2018).

Сульфированный тетранафтилпорфирин (TNapPS), сульфированный тетраантраценилпорфирин (TAnthPS) и сульфированный 2,6-дифтормезо-тетрафенилпорфин [TPP(2,6-F2)S] и его хелат меди [TPP(2,6- F2)S,Cu], что снизило инфицирование ВИЧ на 99, 96, 94 и 96% соответственно (Андрей, 2002).

Обработка клеток HepG2 гемом, CoPPIX и SnPPIX после инфицирования DENV уменьшала количество инфекционных частиц, не влияя на содержание вирусной РНК в инфицированных клетках. Снижение вирусной нагрузки происходит только при прямом контакте ДЭНВ с порфиринами, что свидетельствует о прямом воздействии на вирусные частицы. Ранее инкубация DENV и YFV с гемом, CoPPIX и SnPPIX приводила к дозозависимой инактивации вирусных частиц. Биливердин, нециклический порфирин, не смог инактивировать протестированные вирусы. Заражение клеток HepG2 предварительно обработанным порфирином DENV2 приводит к уменьшению или прекращению синтеза вирусного белка, репликации РНК и гибели клеток. Обработка клеточной линии HepG2 или THP-1 гемом или CoPPIX после инфицирования DENV с очень низким MOI приводила к снижению репликации DENV и защите от гибели. (Ассунсао, 2016 г.)

Таким образом, SARS-CoV-2 не будет первым известным вирусом, изменяющим метаболизм порфирина; Вирус гепатита С (Hep C) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) приводят к неострой форме порфирии (Blauvelt 1996). Таким образом, главный исследователь ожидает и предполагает, что терапия на основе порфиринов является подходящим и эффективным средством против COVID-19 и может защищать гемоглобин и эритроциты от опасного влияния COVID-19. Возможность терапевтического применения порфиринов или их использования в качестве моделей для разработки новых противовирусных препараты против DENV ,COVID-19 и YFV.