Eficácia da porfirina sintética ativada pela luz solar em pacientes infectados com COVID-19 (SnPPIX)

Eficácia da porfirina sintética ativada pela luz solar em pacientes infectados com COVID-19 (SnPPIX)

Título oficial: Eficácia dos meios de contraste baseados em ressonância magnética contra a Covid-19

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Introdução:

A pneumonia pandêmica Covid-19, de etiologia SARS-CoV-2, representa uma ameaça existencial aos sistemas de saúde em todo o mundo. Atualmente, vários agentes terapêuticos e profiláticos estão passando por ensaios clínicos, incluindo 23 ensaios clínicos de (hidroxi) cloroquina na China. Embora o progresso em direção a um agente curativo ou vacina seja promissor, o principal fator limitante na emergência de saúde pública é o tempo e, portanto, a resistência do vírus às terapias antivirais é uma preocupação crescente que torna urgente o desenvolvimento de medicamentos antivirais de amplo espectro. O direcionamento do envelope viral, um componente compartilhado por um grande número de vírus, surge como uma estratégia promissora para superar esse problema. As porfirinas naturais e sintéticas são boas candidatas para o desenvolvimento antiviral devido à sua relativa hidrofobicidade e caráter pró-oxidante, uma terapêutica licenciada pré-existente ofereceria alívio aos sistemas de saúde operando no limite de sua capacidade. Nesta breve comunicação, o investigador principal argumenta que o Covid-19 tem alta probabilidade de ser mais do que uma doença de pneumonia e que os pacientes críticos do Covid-19 podem estar experimentando uma forma de porfiria aguda adquirida. Existem intervenções prontamente disponíveis para tratar a porfiria aguda e a posição é avançada de que o exame de urina de pacientes críticos com Covid-19 diagnosticaria essa patologia.

O COVID-19 se liga à porfirina e causa porfiria adquirida.

Os eritrócitos estão fortemente implicados na fisiopatologia da Covid-19. Pesquisadores da Universidade de Wuhan argumentam que o papel dos eritrócitos na fisiopatologia do Covid-19 é subestimado; o coeficiente de variação da largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW) é preditivo da gravidade do estado da doença (Gong 2020). O RDW elevado está correlacionado com a redução do volume de eritrócitos; os glóbulos vermelhos tornam-se menores à medida que envelhecem e o atraso na depuração expande a cauda de baixo volume da distribuição de volume (Patel 2015). O turnover eritrocitário suprimido pode indicar sofrimento eritropoiético e funcionar como um mecanismo compensatório para manter os níveis de glóbulos vermelhos circulantes (Patel 2015).

O excesso de porfirinas nos glóbulos vermelhos pode precipitar a lise celular e o desenvolvimento de anemia hemolítica (Sassa 2006). Macacos infectados com SARS-CoV-2 também diminuíram o número de glóbulos vermelhos (Munster 2020) e a suscetibilidade ao SARS-CoV-2 parece ser determinada pelo grupo sanguíneo; o grupo sanguíneo A é o mais afetado, enquanto o grupo sanguíneo O parece estar protegido (Yang 2020). Essa descoberta está de acordo com estudos anteriores que mostram que a suscetibilidade à cepa de SARS-CoV de 2003 foi determinada pelo grupo sanguíneo (Guillon 2008). Evidências preliminares sugerem que o CD147, o determinante do sistema de grupos sanguíneos Ok, se liga à proteína spike do SARS-CoV-2 (Wang 2020). Aliás, CD147 funciona como um receptor essencial para a invasão de eritrócitos por Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). O bloqueio do CD147 anula a recirculação normal dos eritrócitos, do baço para a circulação geral, levando ao aprisionamento seletivo de glóbulos vermelhos no baço como desenvolvimento de uma forma de anemia (Coste 2001). A autópsia de pacientes falecidos com Covid-19 revela que o tamanho do baço é significativamente reduzido. A redução no tamanho do baço seria esperada no caso de o baço ter esvaziado sua reserva de eritrócitos na circulação como parte de uma resposta fisiológica normal à anemia (Dale 2016).

Modelos primatas de Covid-19 (Munster 2020) e pacientes humanos com Covid-19 têm níveis de hemoglobina abaixo do normal (Chen 2020). A avaliação clínica de quase 100 pacientes de Wuhan revela níveis de hemoglobina abaixo da faixa normal na maioria dos pacientes, bem como aumento da bilirrubina total e elevação da ferritina sérica (Chen 2020). A hiperbilirrubinemia é observada na porfiria aguda (Sassa 2006) e seria consistente com eritropoiese ineficaz (Sulovska 2016) e rápida renovação da hemoglobina.

COVID-19 e Porfirina de heme:-

Níveis elevados de ferritina sérica são típicos de porfiria aguda (Trier 2013) e seriam esperados após a dissociação do ferro do heme. Foi proposto um mecanismo pelo qual o SARS-CoV-2 pode atacar a cadeia 1beta da hemoglobina; o produto do quadro de leitura aberta 8 (ORF8) liga-se à porfirina do heme e desloca o ferro, de acordo com análises de predição de bioinformática (Liu 2020).

A capacidade de transporte de oxigênio dos eritrócitos ficaria, portanto, comprometida pelo SARS-CoV-2, agravando as dificuldades já experimentadas pelo paciente, em termos de manutenção da pressão parcial de oxigênio nos alvéolos (PaO2). Embora o impacto do direcionamento do SARS-CoV-2 para a hemoglobina no conteúdo de oxigênio do sangue seja considerável, o autor propõe que, talvez o mais preocupante, sejam as possíveis ramificações na regulação homeostática do anabolismo hemostático. A biossíntese do heme é primorosamente controlada por sete reações controladas por enzimas procedentes do primeiro intermediário, o ácido aminolevulínico (ALA), até o heme como produto final. O Haem regula negativamente a primeira etapa da via reprimindo a expressão da sintase do ácido aminolevulínico (ALAS).

Prevê-se que o SARSCoV-2 interfira diretamente na produção de heme (Liu 2020), e essa previsão é apoiada por evidências empíricas de níveis reduzidos de hemoglobina em pacientes com Covid-19 (Chen 2020) e em modelos animais da doença (Munster 2020). A diminuição da produção de heme amortece a repressão de ALAS e, assim, aumenta a produção de precursores de heme, levando ao acúmulo de metabólitos intermediários de porfirina. Todos os intermediários da via do heme são potencialmente tóxicos (Sassa 2006). Durante um ataque de porfiria aguda, ALAS é induzida em 2006) e essa perturbação continua até que a síntese suficiente de heme seja restaurada. Acredita-se que o fenótipo do excesso de porfirina SARS-CoV-2 imite o envenenamento extremo por chumbo; ambos como exemplos de porfiria aguda adquirida.

A superprodução de precursores de heme - ácido aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG), em particular - manifesta ataques com risco de vida (Pischik 2015) com sintomas neuroviscerais (Sassa 2006), incluindo: dor abdominal (85-95% dos casos), vômitos ( 43-88%), constipação (48-84%), fraqueza muscular (42-60%), sintomas mentais (40-58%), dor nos membros, cabeça, pescoço e tórax (50-52%), hipertensão (36-54%), taquicardia (28-80%), convulsão (10-20%), perda sensorial (9-38%), febre (9-37%), paralisia respiratória (5-12%) e diarreia (5-12%). A neurotoxicidade do ácido aminolevulínico é responsável pela multiplicidade de sintomas neuroviscerais e, curiosamente, há uma sobreposição considerável entre queixas neuroviscerais de excesso de ALA e sintomas extrapulmonares de pacientes críticos com Covid-19. Os sintomas extrapulmonares do Covid-19 são significativos, mas subestimados, incluindo sintomas gastrointestinais (Poggiali 2020), que as notícias sugerem que podem afetar cerca de 50% dos pacientes com Covid-19. Os problemas neurológicos também parecem ser negligenciados pelo hiperfoco nos sintomas respiratórios (Zhao 2020). Dos 214 pacientes com Covid-19, 36,4% apresentaram manifestações neurológicas, incluindo: dor de cabeça, tontura, incidentes cerebrovasculares agudos e consciência prejudicada (Mao 2020). A perda do controle autonômico da respiração também foi relatada e a neuropatia autonômica é uma característica clínica da porfiria aguda (Laiwah 1985). Os sintomas neuropsiquiátricos do Covid-19 podem estar relacionados a irregularidades no metabolismo do heme.

A pergunta mais importante agora é feita pelo investigador principal As porfirinas estimuladas pela luz solar podem agir contra o COVID-19 da mesma forma que o mecanismo Sn-protoporfirina IX ao impedir a entrada e a divisão do vírus (Zika, Chikungunya e outros arbovírus) visando o envelope viral e proteger a hemoglobina e os hemocomponentes afetados pela infecção viral?

O investigador principal espera a possibilidade de inibir o Covid-19 por porfirinas sulfonadas, luminescência visível induzida por raios-X de porfirina e Sn-protoporfirina IX estimulada por luz, porque de acordo com estudos anteriores que mostraram que o Covid-19 se liga à porfirina do heme e desloca o ferro além das porfirinas sulfonadas e Sn-protoporfirina IX estimulada por luz têm ampla atividade antiviral contra tipos mais distintos de vírus, Co-protoporfirina IX e Sn-protoporfirina IX inativam Zika, Chikungunya e outros arbovírus ao atingir o envelope viral As porfirinas são moléculas anfipáticas capazes para interagir com membranas e absorver luz, sendo amplamente utilizado em terapia fotodinâmica. Anteriormente, mostramos que heme, Co-protoporfirina IX (CoPPIX) e Sn-protoporfirina IX (SnPPIX) inativam diretamente partículas infecciosas de DENV e YFV. Aqui demonstramos que a atividade antiviral dessas porfirinas pode ser ampliada para CHIKV, ZIKV, vírus Mayaro, vírus Sindb is e vírus da Estomatite Vesicular. O tratamento com porfirina causa perda de proteína do envelope viral, afetando a morfologia viral, adsorção e entrada nas células-alvo (Neris 2018)

A tetranaftil porfirina sulfonada (TNapPS), a tetra-antracenil porfirina sulfonada (TAnthPS) e a 2,6-difluoro-meso-tetrafenilporfina sulfonada [TPP(2,6-F2)S] e seu quelato de cobre [TPP(2,6- F2)S,Cu], que reduziu a infecção pelo HIV em 99, 96, 94 e 96%, respectivamente (Andrei 2002)

O tratamento de células HepG2 com heme, CoPPIX e SnPPIX após a infecção por DENV reduziu as partículas infecciosas sem afetar o conteúdo de RNA viral nas células infectadas. A redução da carga viral ocorre apenas com o contato direto do DENV com as porfirinas, sugerindo um efeito direto nas partículas virais. A incubação prévia de DENV e YFV com heme, CoPPIX e SnPPIX resultou na inativação de partículas virais de maneira dose-dependente. A biliverdina, uma porfirina acíclica, não foi capaz de inativar os vírus testados. A infecção de células HepG2 com DENV2 pré-tratado com porfirina resulta em redução ou abolição da síntese de proteínas virais, replicação de RNA e morte celular. O tratamento da linhagem de células HepG2 ou THP-1 com heme ou CoPPIX após infecção por DENV com um MOI muito baixo resultou em uma diminuição da replicação de DENV e proteção contra a morte. (Assunção 2016)

Em resumo, o SARS-CoV-2 não seria o primeiro vírus conhecido a alterar o metabolismo da porfirina; A infecção pelo vírus da hepatite C (Hep C) e pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) leva a uma forma não aguda de porfiria (Blauvelt 1996). Assim, o investigador principal espera e sugere que a terapia baseada em porfirina é um tratamento adequado e eficaz contra o COVID-19 e pode proteger a hemoglobina e as hemácias da influência perigosa do COVID-19. A possibilidade de aplicação terapêutica de porfirinas ou seu uso como modelos para projetar novos antivirais medicamentos contra DENV, COVID-19 e YFV.