Účinnost syntetického porfyrinu aktivovaného slunečním světlem u pacientů infikovaných COVID-19 (SnPPIX)

Účinnost syntetického porfyrinu aktivovaného slunečním světlem u pacientů infikovaných COVID-19 (SnPPIX)

Oficiální název: Účinnost kontrastního média založeného na MRI proti Covid-19

____________________________________________________________________________________________________________________________________________

Úvod:

Pandemická pneumonie Covid-19, etiologie SARS-CoV-2, představuje existenční hrozbu pro systémy zdravotní péče na celém světě. Mnoho terapeutických a profylaktických látek v současné době prochází klinickými zkouškami, včetně 23 klinických zkoušek (hydroxy)chlorochinu v Číně. Zatímco pokrok směrem k kurativnímu činidlu nebo vakcíně je slibný, hlavním omezujícím faktorem v případě nouze o veřejné zdraví je čas, a proto je rezistence virů vůči antivirovým terapiím stále důležitější, a proto je vývoj širokospektrých antivirových léků naléhavý. Zacílení virové obálky, složky sdílené velkým počtem virů, se ukazuje jako slibná strategie k překonání tohoto problému. Přírodní a syntetické porfyriny jsou dobrými kandidáty na antivirový vývoj díky své relativní hydrofobnosti a prooxidačnímu charakteru, což by již existující licencované terapeutikum nabízelo úlevu systémům zdravotní péče fungujícím na hranici kapacity. V tomto krátkém sdělení hlavní výzkumník tvrdí, že Covid-19 má vysokou pravděpodobnost, že je více než jen zápalem plic, a že kritickí pacienti s Covid-19 mohou trpět formou získané akutní porfyrie. K léčbě akutní porfyrie existují snadno dostupné intervence a je pokročilé, že analýza moči kritických pacientů s Covid-19 by tuto patologii diagnostikovala.

COVID-19 se váže na porfyrin a způsobuje získanou porfyrii.

Erytrocyty se silně podílejí na patofyziologii Covid-19. Vědci z Wuhanské univerzity tvrdí, že role erytrocytů v patofyziologii Covid-19 je podceňována; koeficient variace šířky distribuce červených krvinek (RDW) je prediktivní pro závažnost stavu onemocnění (Gong 2020). Zvýšená RDW koreluje se sníženým obratem erytrocytů; červené krvinky se stárnutím zmenšují a zpoždění clearance rozšiřuje nízkoobjemový konec distribuce objemu (Patel 2015). Potlačený obrat erytrocytů může indikovat erytropoetické potíže a fungovat jako kompenzační mechanismus k udržení hladin cirkulujících červených krvinek (Patel 2015).

Nadbytek porfyrinů v červených krvinkách může urychlit rozpad buněk a rozvoj hemolytické anémie (Sassa 2006). Makakové infikovaní SARS-CoV-2 mají také snížený počet červených krvinek (Munster 2020) a zdá se, že vnímavost k SARS-CoV-2 je určena krevní skupinou; krevní skupina A je nejvíce postižena, zatímco krevní skupina O se zdá být chráněna (Yang 2020). Toto zjištění je v souladu s předchozími studiemi, které ukazují, že náchylnost ke kmeni SARS-CoV z roku 2003 byla určena krevní skupinou (Guillon 2008). Předběžné důkazy naznačují, že CD147, determinant systému krevních skupin Ok, váže spike protein SARS-CoV-2 (Wang 2020). Mimochodem, CD147 funguje jako nezbytný receptor pro invazi erytrocytů Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Blokáda CD147 ruší normální recirkulaci erytrocytů ze sleziny do celkového oběhu, což vede k selektivnímu zachycení červených krvinek ve slezině jako rozvoji formy anémie (Coste 2001). Pitva zemřelých pacientů s Covid-19 odhaluje, že slezina je výrazně zmenšená. Snížení velikosti sleziny by se dalo očekávat v případě, že slezina vyprázdnila svou zásobu erytrocytů do oběhu jako součást normální fyziologické reakce na anémii (Dale 2016).

Modely primátů Covid-19 (Munster 2020) a humánní pacienti Covid-19 mají subnormální hladiny hemoglobinu (Chen 2020). Klinické hodnocení téměř 100 pacientů ve Wu-chanu odhalilo hladiny hemoglobinu pod normálním rozmezím u většiny pacientů, stejně jako zvýšený celkový bilirubin a zvýšený sérový feritin (Chen 2020). Hyperbilirubinémie je pozorována u akutní porfyrie (Sassa 2006) a byla by v souladu s neúčinnou erytropoézou (Sulovska 2016) a rychlým obratem hemoglobinu.

COVID-19 a porfyrin hemu:-

Zvýšené hladiny feritinu v séru jsou typické pro akutní porfyrii (Trier 2013) a lze je očekávat při disociaci železa z hemu. Byl navržen mechanismus, kterým by SARS-CoV-2 mohl napadnout 1beta řetězec hemoglobinu; produkt otevřeného čtecího rámce 8 (ORF8) se váže na porfyrin hemu a vytlačuje železo, podle bioinformatických predikčních analýz (Liu 2020).

Schopnost erytrocytů přenášet kyslík by proto SARS-CoV-2 ohrozila, čímž by se zhoršovaly obtíže, které již pacient pociťoval, pokud jde o udržení parciálního tlaku kyslíku v alveolech (PaO2). Zatímco dopad SARS-CoV-2 cílení hemoglobinu na obsah kyslíku v krvi by proto byl značný, autor navrhuje, že možná větší obavy jsou potenciální důsledky na homeostatickou regulaci anabolismu hemu. Biosyntéza hemu je dokonale řízena sedmi enzymaticky řízenými reakcemi počínaje prvním meziproduktem, kyselinou aminolevulinovou (ALA), až po hem jako konečný produkt. Haem negativně reguluje první krok v dráze tím, že potlačuje expresi syntázy kyseliny aminolevulové (ALAS).

Předpokládá se, že SARSCoV-2 přímo interferuje s produkcí hemu (Liu 2020) a tato předpověď je podpořena empirickými důkazy snížených hladin hemoglobinu u pacientů s Covid-19 (Chen 2020) a na zvířecích modelech onemocnění (Munster 2020). Snížená produkce hemu tlumí represi ALAS, a tím zvyšuje produkci prekurzorů hemu, což vede k akumulaci intermediárních metabolitů porfyrinu. Všechny meziprodukty hemové dráhy jsou potenciálně toxické (Sassa 2006). Během záchvatu akutní porfyrie je indukován ALAS (2006) a tato porucha pokračuje, dokud není obnovena dostatečná syntéza hemu. Předpokládá se, že fenotyp nadbytku porfyrinu SARS-CoV-2 napodobuje extrémní otravu olovem; oba jako příklady získané akutní porfyrie.

Nadprodukce prekurzorů hemu – zejména kyseliny aminolevulové (ALA) a porfobilinogenu (PBG) – se projevuje život ohrožujícími atakami (Pischik 2015) s neuroviscerálními symptomy (Sassa 2006), včetně: bolesti břicha (85–95 % případů), zvracení ( 43-88 %), zácpa (48-84 %), svalová slabost (42-60 %), psychické příznaky (40-58 %), bolesti končetin, hlavy, krku a hrudníku (50-52 %), hypertenze (36-54 %), tachykardie (28-80 %), křeče (10-20 %), ztráta smyslů (9-38 %), horečka (9-37 %), respirační paralýza (5-12 %) a průjem (5-12 %). Neurotoxicita kyseliny aminolevulové odpovídá za množství neuroviscerálních symptomů a je zajímavé, že existuje značné překrývání mezi neuroviscerálními stížnostmi na nadbytek ALA a extrapulmonálními symptomy kritických pacientů s Covid-19. Mimoplicní symptomy Covid-19 jsou významné, ale podceňované, včetně gastrointestinálních symptomů (Poggiali 2020), které podle zpráv mohou ovlivnit v oblasti 50 % pacientů s Covid-19. Neurologické problémy se také zdají být přehlíženy hyper-zaměřením na respirační symptomy (Zhao 2020). Z 214 pacientů s Covid-19 mělo 36,4 % neurologické projevy včetně: bolesti hlavy, závratí, akutních cerebrovaskulárních příhod a poruchy vědomí (Mao 2020). Byla také hlášena ztráta autonomní kontroly dýchání a autonomní neuropatie je klinickým znakem akutní porfyrie (Laiwah 1985). Neuropsychiatrické příznaky Covid-19 mohou být následkem nepravidelností v metabolismu hemu.

Nejdůležitější otázka je nyní položena hlavním výzkumníkem Mohou porfyriny stimulované slunečním světlem působit proti COVID-19 stejně jako mechanismus Sn-protoporfyrin IX při zabraňování vstupu a dělení viru (Zika, Chikungunya a další arboviry) zacílením na virový obal a chránit hemoglobin a krevní složky, které jsou postiženy virovou infekcí?

Hlavní řešitel očekává možnost inhibice Covid-19 sulfonovanými porfyriny Rentgenově indukovaná viditelná luminiscence porfyrinu a světlem stimulovaného Sn-protoporfyrinu IX, protože podle předchozích studií, které ukázaly, že se Covid-19 váže na porfyrin hemu a vytlačuje železo kromě sulfonovaných porfyrinů a světlem stimulovaného Sn-protoporfyrinu IX mají širokou antivirovou aktivitu proti odlišnějším typům virů, Co-protoporfyrin IX a Sn-protoporfyrin IX inaktivují Zika, Chikungunya a další arboviry zacílením na virový obal Porfyriny jsou amfipatické molekuly interagovat s membránami a absorbovat světlo, což je široce používáno ve fotodynamické terapii. Dříve jsme ukázali, že hem, Co-protoporfyrin IX (CoPPIX) a Sn-protoporfyrin IX (SnPPIX) přímo inaktivují infekční částice DENV a YFV. Zde ukazujeme, že antivirová aktivita těchto porfyrinů může být rozšířena na CHIKV, ZIKV, Mayaro virus, Sindb je virus a virus vezikulární stomatitidy. Léčba porfyrinem způsobuje ztrátu proteinu virového obalu, což ovlivňuje virovou morfologii, adsorpci a vstup do cílových buněk (Neris 2018)

Sulfonovaný tetranaftylporfyrin (TNapPS), sulfonovaný tetra-anthracenylporfyrin (TAnthPS) a sulfonovaný 2,6-difluor-meso-tetrafenylporfin [TPP(2,6-F2)S] a jeho chelát mědi [TPP(2,6- F2)S,Cu], který snížil infekci HIV o 99, 96, 94 a 96 %, v tomto pořadí (Andrei 2002)

Ošetření buněk HepG2 hemem, CoPPIX a SnPPIX po infekci DENV redukovalo infekční částice bez ovlivnění obsahu virové RNA v infikovaných buňkách. Ke snížení virové zátěže dochází pouze při přímém kontaktu DENV s porfyriny, což naznačuje přímý účinek na virové částice. Předchozí inkubace DENV a YFV s hemem, CoPPIX a SnPPIX vedla k inaktivaci virových částic způsobem závislým na dávce. Biliverdin, necyklický porfyrin, nebyl schopen inaktivovat testované viry. Infekce buněk HepG2 porfyrinem předem ošetřeným DENV2 vede ke snížení nebo zrušení syntézy virových proteinů, replikace RNA a buněčné smrti. Léčba HepG2 nebo THP-1 buněčné linie hemem nebo CoPPIX po infekci DENV s velmi nízkou MOI vedlo ke snížení replikace DENV a ochraně před smrtí. (Assunção 2016)

Stručně řečeno, SARS-CoV-2 by nebyl prvním známým virem, který by změnil metabolismus porfyrinů; virus hepatitidy C (Hep C) a infekce virem lidské imunodeficience (HIV) vedou k neakutní formě porfyrie (Blauvelt 1996). Hlavní řešitel tedy očekává a navrhuje, že terapie na bázi porfyrinů je vhodnou a účinnou léčbou proti COVID-19 a mohla by chránit hemoglobin a červené krvinky před nebezpečným vlivem COVID-19. Možnost terapeutické aplikace porfyrinů nebo jejich použití jako modelů pro návrh nových antivirotik léky proti DENV, COVID-19 a YFV.