Wirksamkeit von sonnenlichtaktiviertem synthetischem Porphyrin bei COVID-19-infizierten Patienten (SnPPIX)

Wirksamkeit von sonnenlichtaktiviertem synthetischem Porphyrin bei COVID-19-infizierten Patienten (SnPPIX)

Offizieller Titel: Wirksamkeit von MRT-basierten Kontrastmitteln gegen Covid-19

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Einführung:

Die pandemische Covid-19-Pneumonie mit SARS-CoV-2-Ätiologie stellt eine existenzielle Bedrohung für die Gesundheitssysteme weltweit dar. Mehrere therapeutische und prophylaktische Wirkstoffe werden derzeit klinisch getestet, darunter 23 klinische Studien mit (Hydroxy-)Chloroquin in China. Während die Fortschritte in Richtung eines Heilmittels oder Impfstoffs vielversprechend sind, ist der Hauptbegrenzungsfaktor bei Notfällen im Bereich der öffentlichen Gesundheit die Zeit, und daher ist die Virusresistenz gegen antivirale Therapien ein zunehmendes Problem, das die Entwicklung von antiviralen Breitbandmedikamenten dringend erforderlich macht. Die Ausrichtung auf die Virushülle, eine Komponente, die vielen Viren gemeinsam ist, erweist sich als vielversprechende Strategie zur Überwindung dieses Problems. Natürliche und synthetische Porphyrine sind aufgrund ihrer relativen Hydrophobizität und ihres prooxidativen Charakters gute Kandidaten für die antivirale Entwicklung. Ein bereits existierendes zugelassenes Therapeutikum würde Gesundheitssystemen, die am Rande ihrer Kapazität arbeiten, eine Atempause bieten. In dieser kurzen Mitteilung argumentiert der leitende Prüfarzt, dass Covid-19 mit hoher Wahrscheinlichkeit mehr als eine Lungenentzündung ist und dass kritische Covid-19-Patienten möglicherweise an einer Form von erworbener akuter Porphyrie leiden. Es gibt leicht verfügbare Interventionen zur Behandlung der akuten Porphyrie, und es wird die Position vertreten, dass die Urinanalyse kritischer Covid-19-Patienten diese Pathologie diagnostizieren würde.

COVID-19 bindet an Porphyrin und verursacht eine erworbene Porphyrie.

Erythrozyten sind stark an der Pathophysiologie von Covid-19 beteiligt. Forscher der Wuhan University argumentieren, dass die Rolle der Erythrozyten in der Pathophysiologie von Covid-19 unterschätzt wird; der Variationskoeffizient der Verteilungsbreite der roten Blutkörperchen (RDW) ist prädiktiv für die Schwere des Krankheitszustands (Gong 2020). Erhöhtes RDW korreliert mit reduziertem Erythrozytenumsatz; rote Blutkörperchen werden mit zunehmendem Alter kleiner und die Verzögerung der Clearance erweitert den Schwanz mit geringem Volumen der Volumenverteilung (Patel 2015). Ein unterdrückter Erythrozytenumsatz kann auf eine erythropoetische Belastung hindeuten und als Kompensationsmechanismus fungieren, um den Spiegel zirkulierender roter Blutkörperchen aufrechtzuerhalten (Patel 2015).

Überschüssige Porphyrine in roten Blutkörperchen können die Zelllyse und die Entwicklung einer hämolytischen Anämie beschleunigen (Sassa 2006). Mit SARS-CoV-2 infizierte Makaken haben auch eine verringerte Anzahl roter Blutkörperchen (Munster 2020) und die Anfälligkeit für SARS-CoV-2 scheint von der Blutgruppe bestimmt zu werden; Blutgruppe A ist am stärksten betroffen, während Blutgruppe O geschützt zu sein scheint (Yang 2020). Dieses Ergebnis stimmt mit früheren Studien überein, die zeigten, dass die Anfälligkeit für den SARS-CoV-Stamm von 2003 anhand der Blutgruppe bestimmt wurde (Guillon 2008). Vorläufige Beweise deuten darauf hin, dass CD147, die Determinante des Ok-Blutgruppensystems, das Spike-Protein von SARS-CoV-2 bindet (Wang 2020). Übrigens fungiert CD147 als essentieller Rezeptor für die Invasion der Erythrozyten durch Plasmodium falciparum (Crosnier 2011). Die Blockade von CD147 hebt die normale Rezirkulation von Erythrozyten aus der Milz in den allgemeinen Kreislauf auf, was zu einem selektiven Einschluss von roten Blutkörperchen in der Milz als Entwicklung einer Form von Anämie führt (Coste 2001). Die Autopsie verstorbener Covid-19-Patienten zeigt, dass die Milz deutlich verkleinert ist. Eine Verringerung der Milzgröße wäre für den Fall zu erwarten, dass die Milz ihre Reserve an Erythrozyten im Rahmen einer normalen physiologischen Reaktion auf Anämie in den Kreislauf entleert hat (Dale 2016).

Primatenmodelle von Covid-19 (Munster 2020) und menschliche Covid-19-Patienten haben subnormale Hämoglobinwerte (Chen 2020). Die klinische Bewertung von fast 100 Patienten aus Wuhan zeigt Hämoglobinwerte unterhalb des Normalbereichs bei den meisten Patienten sowie erhöhtes Gesamtbilirubin und erhöhtes Serumferritin (Chen 2020). Hyperbilirubinämie wird bei akuter Porphyrie beobachtet (Sassa 2006) und würde mit einer ineffektiven Erythropoese (Sulovska 2016) und einem schnellen Hämoglobinumsatz übereinstimmen.

COVID-19 und Porphyrin von Häm:-

Erhöhte Ferritinspiegel im Serum sind typisch für eine akute Porphyrie (Trier 2013) und wären bei der Dissoziation von Eisen und Häm zu erwarten. Es wurde ein Mechanismus vorgeschlagen, durch den SARS-CoV-2 die 1beta-Kette von Hämoglobin angreifen könnte; Das Produkt des offenen Leserahmens 8 (ORF8) bindet an das Porphyrin von Häm und verdrängt Eisen, laut bioinformatischen Vorhersageanalysen (Liu 2020).

Die Sauerstofftransportkapazität der Erythrozyten würde daher durch SARS-CoV-2 beeinträchtigt, wodurch die bereits bestehenden Schwierigkeiten des Patienten in Bezug auf die Aufrechterhaltung des Sauerstoffpartialdrucks in den Alveolen (PaO2) verschärft würden. Während die Auswirkungen des SARS-CoV-2-Targeting von Hämoglobin auf den Sauerstoffgehalt des Blutes daher beträchtlich wären, schlägt der Autor vor, dass potenzielle Auswirkungen auf die homöostatische Regulierung des Hämanabolismus möglicherweise von größerer Bedeutung sind. Die Häm-Biosynthese wird exzellent durch sieben enzymgesteuerte Reaktionen gesteuert, die von der ersten Zwischenstufe, Aminolävulinsäure (ALA), bis zum Häm als Endprodukt ablaufen. Häm reguliert den ersten Schritt des Signalwegs negativ, indem es die Expression der Aminolävulinsäure-Synthase (ALAS) unterdrückt.

Es wird vorausgesagt, dass SARSCoV-2 direkt in die Hämproduktion eingreift (Liu 2020), und diese Vorhersage wird durch empirische Beweise für reduzierte Hämoglobinspiegel bei Covid-19-Patienten (Chen 2020) und in Tiermodellen der Krankheit (Munster 2020) gestützt. Eine verringerte Hämproduktion dämpft die Repression von ALAS und erhöht dadurch die Produktion von Hämvorläufern, was zu einer Akkumulation von Porphyrin-Zwischenmetaboliten führt. Alle Zwischenprodukte des Hämwegs sind potenziell toxisch (Sassa 2006). Während eines akuten Porphyrieanfalls wird ALAS induziert (2006) und diese Störung dauert an, bis eine ausreichende Hämsynthese wiederhergestellt ist. Es wird angenommen, dass der Phänotyp des SARS-CoV-2-Porphyrin-Überschusses eine extreme Bleivergiftung nachahmt; beide als Beispiele für erworbene akute Porphyrie.

Die Überproduktion von Hämvorläufern – insbesondere Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) – manifestiert lebensbedrohliche Attacken (Pischik 2015) mit neuroviszeralen Symptomen (Sassa 2006), darunter: Bauchschmerzen (85–95 % der Fälle), Erbrechen ( 43–88 %), Verstopfung (48–84 %), Muskelschwäche (42–60 %), psychische Symptome (40–58 %), Glieder-, Kopf-, Nacken- und Brustschmerzen (50–52 %), Bluthochdruck (36-54 %), Tachykardie (28-80 %), Krämpfe (10-20 %), Sensibilitätsverlust (9-38 %), Fieber (9-37 %), Atemlähmung (5-12 %) und Durchfall (5-12%). Die Neurotoxizität von Aminolävulinsäure ist für die Fülle neuroviszeraler Symptome verantwortlich, und interessanterweise gibt es erhebliche Überschneidungen zwischen neuroviszeralen Beschwerden über ALA-Überschuss und extrapulmonalen Symptomen kritischer Covid-19-Patienten. Extrapulmonale Symptome von Covid-19 sind signifikant, werden aber unterschätzt, einschließlich gastrointestinaler Symptome (Poggiali 2020), die laut Nachrichtenberichten bei etwa 50 % der Covid-19-Patienten auftreten können. Neurologische Probleme scheinen auch durch die Hyperfokussierung auf respiratorische Symptome übersehen zu werden (Zhao 2020). Von 214 Covid-19-Patienten traten bei 36,4 % neurologische Manifestationen auf, darunter: Kopfschmerzen, Schwindel, akute zerebrovaskuläre Vorfälle und Bewusstseinsstörungen (Mao 2020). Es wurde auch über den Verlust der autonomen Atemkontrolle berichtet, und die autonome Neuropathie ist ein klinisches Merkmal der akuten Porphyrie (Laiwah 1985). Neuropsychiatrische Symptome von Covid-19 können Unregelmäßigkeiten im Hämstoffwechsel nachgelagert sein.

Die wichtigste Frage wird nun vom Hauptforscher gestellt. Können durch Sonnenlicht stimulierte Porphyrine gegen COVID-19 so wirken wie der Sn-Protoporphyrin-IX-Mechanismus, indem er den Eintritt und die Teilung des Virus (Zika-, Chikungunya- und andere Arboviren) verhindert, indem er auf die Virushülle abzielt und Hämoglobin und Blutbestandteile schützen, die von der Virusinfektion betroffen sind?

Die Hauptforscher erwarten die Möglichkeit der Hemmung von Covid-19 durch sulfonierte Porphyrine, röntgeninduzierte sichtbare Lumineszenz von Porphyrin und lichtstimuliertem Sn-Protoporphyrin IX, da früheren Studien zufolge Covid-19 an das Porphyrin von Häm bindet und Eisen verdrängt Zusätzlich zu sulfonierten Porphyrinen und lichtstimuliertem Sn-Protoporphyrin IX haben sie eine breite antivirale Aktivität gegen verschiedene Virustypen, Co-Protoporphyrin IX und Sn-Protoporphyrin IX inaktivieren Zika, Chikungunya und andere Arboviren, indem sie auf die Virushülle abzielen. Porphyrine sind amphipathische Moleküle mit Membranen zu interagieren und Licht zu absorbieren, was in der photodynamischen Therapie weit verbreitet ist. Zuvor haben wir gezeigt, dass Häm, Co-Protoporphyrin IX (CoPPIX) und Sn-Protoporphyrin IX (SnPPIX) infektiöse Partikel von DENV und YFV direkt inaktivieren. Hier zeigen wir, dass die antivirale Aktivität dieser Porphyrine auf CHIKV, ZIKV, Mayaro-Virus, Sindib-Virus und Vesicular Stomatitis-Virus ausgeweitet werden kann. Die Behandlung mit Porphyrin verursacht einen Verlust des viralen Hüllproteins, was die virale Morphologie, Adsorption und den Eintritt in Zielzellen beeinflusst (Neris 2018)

Das sulfonierte Tetranaphthylporphyrin (TNapPS), das sulfonierte Tetraanthracenylporphyrin (TAnthPS) und das sulfonierte 2,6-Difluor-meso-tetraphenylporphin [TPP(2,6-F2)S] und sein Kupferchelat [TPP(2,6- F2)S,Cu], was die HIV-Infektion um 99, 96, 94 bzw. 96 % reduzierte (Andrei 2002)

Die Behandlung von HepG2-Zellen mit Häm, CoPPIX und SnPPIX nach einer DENV-Infektion reduzierte infektiöse Partikel, ohne den viralen RNA-Gehalt in infizierten Zellen zu beeinflussen. Die Verringerung der Viruslast tritt nur bei direktem Kontakt von DENV mit Porphyrinen auf, was auf eine direkte Wirkung auf Viruspartikel hindeutet. Zuvor führte die Inkubation von DENV und YFV mit Häm, CoPPIX und SnPPIX zu einer dosisabhängigen Inaktivierung viraler Partikel. Biliverdin, ein nichtzyklisches Porphyrin, konnte die getesteten Viren nicht inaktivieren. Die Infektion von HepG2-Zellen mit Porphyrin-vorbehandeltem DENV2 führt zu einer reduzierten oder aufgehobenen viralen Proteinsynthese, RNA-Replikation und Zelltod. Die Behandlung der HepG2- oder THP-1-Zelllinie mit Häm oder CoPPIX nach einer DENV-Infektion mit einem sehr niedrigen MOI führte zu einer verringerten DENV-Replikation und einem Schutz vor dem Tod. (Assunção 2016)

Zusammenfassend wäre SARS-CoV-2 nicht das erste bekannte Virus, das den Porphyrinstoffwechsel verändert; Hepatitis C Virus (Hep C) und Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infektion führen zu einer nicht akuten Form der Porphyrie (Blauvelt 1996). Daher erwartet und schlägt der Hauptforscher vor, dass eine auf Porphyrin basierende Therapie eine geeignete und wirksame Behandlung gegen COVID-19 ist und Hämoglobin und rote Blutkörperchen vor dem gefährlichen Einfluss von COVID-19 schützen könnte. Die Möglichkeit der therapeutischen Anwendung von Porphyrinen oder ihre Verwendung als Modelle zur Entwicklung neuer antiviraler Mittel Medikamente gegen DENV, COVID-19 und YFV.