COVID-19 감염 환자에서 일광 활성화 합성 포르피린의 효능 (SnPPIX)

COVID-19 감염 환자에서 일광 활성화 합성 포르피린(SnPPIX)의 효능

공식 명칭: Covid-19에 대한 기반 MRI 조영제의 효능

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

소개:

SARS-CoV-2 병인의 전염병 Covid-19 폐렴은 전 세계적으로 의료 시스템에 실존적 위협을 제시합니다. 현재 중국에서 (하이드록시)클로로퀸에 대한 23건의 임상 시험을 포함하여 여러 치료제 및 예방제에 대한 임상 시험이 진행 중입니다. 치료제 또는 백신을 향한 진전이 유망하지만 공중 보건 비상 사태의 주요 제한 요인은 시간이므로 항바이러스 요법에 대한 바이러스 내성이 증가하는 우려로 인해 광범위한 항바이러스 약물의 개발이 시급합니다. 많은 바이러스가 공유하는 구성 요소인 바이러스 외피를 표적으로 삼는 것이 이 문제를 극복하기 위한 유망한 전략으로 등장합니다. 천연 및 합성 포르피린은 상대적인 소수성 및 산화촉진 특성으로 인해 항바이러스 개발에 적합한 후보입니다. 이 짧은 의사소통에서 수석 조사관은 Covid-19가 폐렴 이상의 질병일 가능성이 높으며 중요한 Covid-19 환자가 일종의 후천성 급성 포르피린증을 경험할 수 있다고 주장합니다. 급성 포르피린증을 치료하기 위해 쉽게 사용할 수 있는 개입이 존재하며 중요한 Covid-19 환자의 소변 검사가 이 병리를 진단할 것이라는 입장이 발전했습니다.

COVID-19는 포르피린에 결합하여 후천성 포르피린증을 유발합니다.

적혈구는 Covid-19의 병태생리에 강하게 연루되어 있습니다. 우한 대학 연구원들은 Covid-19의 병리 생리학에서 적혈구의 역할이 과소 평가되었다고 주장합니다. 적혈구 분포 폭(RDW)의 변동 계수는 질병 상태의 중증도를 예측합니다(Gong 2020). 상승된 RDW는 감소된 적혈구 전환율과 관련이 있습니다. 적혈구는 나이가 들면서 작아지고 클리어런스 지연은 부피 분포의 작은 부피 꼬리를 확장합니다(Patel 2015). 억제된 적혈구 회전율은 적혈구 조혈 장애를 나타낼 수 있으며 순환하는 적혈구 수준을 유지하기 위한 보상 메커니즘으로 기능합니다(Patel 2015).

적혈구의 과도한 포르피린은 세포 용해 및 용혈성 빈혈 발생을 촉진할 수 있습니다(Sassa 2006). SARS-CoV-2에 감염된 원숭이도 적혈구 수가 감소했으며(Munster 2020) SARS-CoV-2에 대한 감수성은 혈액형에 따라 결정되는 것으로 보입니다. 혈액형 A가 가장 영향을 받는 반면 혈액형 O는 보호되는 것으로 보입니다(Yang 2020). 이 발견은 SARS-CoV의 2003년 변종에 대한 감수성이 혈액형에 의해 결정되었음을 보여주는 이전 연구와 일치합니다(Guillon 2008). 예비 증거에 따르면 Ok 혈액형 시스템의 결정 인자인 CD147은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합합니다(Wang 2020). 부수적으로, CD147은 Plasmodium falciparum에 의한 적혈구 침입에 대한 필수 수용체로 기능합니다(Crosnier 2011). CD147의 봉쇄는 비장에서 일반 순환으로의 적혈구의 정상적인 재순환을 폐지하여 빈혈의 형태로 발전하면서 비장에서 적혈구의 선택적인 포획을 초래합니다(Coste 2001). 사망한 Covid-19 환자의 부검 결과 비장의 크기가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 비장이 빈혈에 대한 정상적인 생리학적 반응의 일부로 비장이 보유하고 있는 적혈구를 순환계로 비운 경우 비장 크기의 감소가 예상됩니다(Dale 2016).

Covid-19의 영장류 모델(Munster 2020)과 인간 Covid-19 환자는 헤모글로빈 수치가 정상 이하입니다(Chen 2020). 거의 100명의 우한 환자에 대한 임상 평가에서 대부분의 환자에서 헤모글로빈 수치가 정상 범위보다 낮고 총 빌리루빈이 증가하고 혈청 페리틴이 상승한 것으로 나타났습니다(Chen 2020). 고빌리루빈혈증은 급성 포르피린증에서 관찰되며(Sassa 2006) 비효율적인 적혈구 생성(Sulovska 2016) 및 빠른 헤모글로빈 회전율과 일치합니다.

COVID-19 및 헴의 포르피린:-

상승된 혈청 페리틴 수치는 급성 포르피린증의 전형이며(Trier 2013) 헴에서 철이 분리될 때 예상됩니다. SARS-CoV-2가 헤모글로빈의 1베타 사슬을 공격할 수 있는 메커니즘이 제안되었습니다. 생물 정보학 예측 분석(Liu 2020)에 따르면 오픈 리딩 프레임 8(ORF8)의 생성물은 햄의 포르피린에 결합하고 철을 대체합니다.

따라서 적혈구의 산소 운반 능력은 SARS-CoV-2에 의해 손상되어 폐포의 산소 분압(PaO2)을 유지하는 측면에서 환자가 이미 경험한 어려움을 악화시킵니다. 따라서 혈액의 산소 함량에 대한 헤모글로빈의 SARS-CoV-2 표적화의 영향은 상당할 것이지만, 저자는 아마도 더 큰 우려는 헴 동화작용의 항상성 조절에 대한 잠재적인 파급 효과라고 제안합니다. Haem 생합성은 첫 번째 중간체인 ALA(aminolevulinic acid)에서 최종 생성물인 haem까지 진행되는 7가지 효소 제어 반응에 의해 정교하게 제어됩니다. Haem은 아미노레불린산 합성 효소(ALAS)의 발현을 억제하여 경로의 첫 번째 단계를 부정적으로 조절합니다.

SARSCoV-2는 햄 생산을 직접적으로 방해할 것으로 예측되며(Liu 2020), 이 예측은 Covid-19 환자(Chen 2020)와 질병의 동물 모델(Munster 2020)에서 헤모글로빈 수치가 감소했다는 경험적 증거에 의해 뒷받침됩니다. 헴 생성 감소는 ALAS의 억제를 약화시켜 헴 전구체 생성을 증가시켜 포르피린 중간 대사산물의 축적을 유도합니다. 모든 haem 경로 중간체는 잠재적으로 독성이 있습니다(Sassa 2006). 급성 포르피린증 발작 동안 ALAS가 유도되고(2006) 이러한 동요는 충분한 헴 합성이 회복될 때까지 계속됩니다. SARS-CoV-2 포르피린 과잉의 표현형은 극심한 납 중독을 모방하는 것으로 가정됩니다. 둘 다 후천성 급성 포르피린증의 예입니다.

헴 전구체의 과잉생산 - 특히 아미노레불린산(ALA) 및 포르포빌리노겐(PBG) - 복통(85-95% 사례), 구토(85-95% 사례), 구토( 43-88%), 변비(48-84%), 근력 약화(42-60%), 정신 증상(40-58%), 사지, 머리, 목, 가슴의 통증(50-52%), 고혈압 (36-54%), 빈맥 (28-80%), 경련 (10-20%), 감각 상실 (9-38%), 발열 (9-37%), 호흡 마비 (5-12%) 및 설사 (5-12%). 아미노레불린산의 신경독성은 과다한 신경내장 증상을 설명하고, 흥미롭게도 ALA 과잉에 대한 신경내장 불만과 심각한 Covid-19 환자의 폐외 증상 사이에는 상당한 중첩이 있습니다. Covid-19의 폐외 증상은 중요하지만 소화기 증상(Poggiali 2020)을 포함하여 과소 평가되었으며 뉴스 보고서에 따르면 Covid-19 환자의 50% 지역에 영향을 미칠 수 있습니다. 신경학적 문제는 또한 호흡기 증상에 지나치게 집중함으로써 간과되는 것으로 보입니다(Zhao 2020). 214명의 Covid-19 환자 중 36.4%가 두통, 현기증, 급성 뇌혈관 질환 및 의식 장애를 포함한 신경학적 증상을 경험했습니다(Mao 2020). 호흡의 자율 조절 상실도 보고되었으며 자율 신경병증은 급성 포르피린증의 임상적 특징입니다(Laiwah 1985). Covid-19의 신경정신과적 증상은 햄 대사의 불규칙성의 하류일 수 있습니다.

가장 중요한 질문은 이제 수석 조사관이 제기하는 것입니다. 햇빛 자극된 포르피린이 Sn-프로토포르피린 IX 메커니즘과 같이 바이러스 외피를 표적으로 하여 바이러스(Zika, Chikungunya 및 기타 아르보 바이러스)의 진입 및 분열을 방해할 수 있는지 COVID-19에 대해 작용할 수 있습니까? 바이러스 감염에 의해 영향을 받는 헤모글로빈과 혈액 성분을 보호합니까?

연구 책임자는 Sulfonated porphyrins X-ray 유도 가시 발광 포르피린 및 광 자극 Sn-프로토포르피린 IX에 의해 Covid -19를 억제할 가능성을 기대합니다. Sulfonated porphyrins 및 빛 자극 Sn-protoporphyrin IX 외에도 더 다양한 유형의 바이러스에 대한 광범위한 항바이러스 활성이 있으며, Co-protoporphyrin IX 및 Sn-protoporphyrin IX는 바이러스 외피를 표적으로 하여 Zika, Chikungunya 및 기타 아르보바이러스를 비활성화합니다. 막과 상호 작용하고 빛을 흡수하여 광 역학 치료에 널리 사용됩니다. 이전에 우리는 heme, Co-protoporphyrin IX(CoPPIX) 및 Sn-protoporphyrin IX(SnPPIX)가 DENV 및 YFV 감염 입자를 직접 비활성화한다는 것을 보여주었습니다. 여기에서 우리는 이러한 포르피린의 항바이러스 활성이 CHIKV, ZIKV, Mayaro 바이러스, Sindb는 바이러스 및 수포성 구내염 바이러스로 확대될 수 있음을 입증합니다. 포르피린 치료는 바이러스 외피 단백질 손실을 일으켜 바이러스 형태, 흡착 및 표적 세포로의 진입에 영향을 미칩니다(Neris 2018).

술폰화 테트라나프틸 포르피린(TNapPS), 술폰화 테트라-안트라세닐 포르피린(TAnthPS), 술폰화 2,6-디플루오로-메조-테트라페닐포르핀[TPP(2,6-F2)S] 및 그 구리 킬레이트[TPP(2,6- F2)S,Cu]는 HIV 감염을 각각 99, 96, 94 및 96% 감소시켰습니다(Andrei 2002).

DENV 감염 후 heme, CoPPIX 및 SnPPIX로 HepG2 세포를 처리하면 감염된 세포의 바이러스 RNA 내용물에 영향을 주지 않고 감염성 입자가 감소합니다. 바이러스 부하의 감소는 DENV와 포르피린의 직접적인 접촉으로만 발생하며, 이는 바이러스 입자에 대한 직접적인 영향을 시사합니다. 이전에 heme, CoPPIX 및 SnPPIX와 함께 DENV 및 YFV를 배양하면 바이러스 입자가 용량 의존 방식으로 불활성화되었습니다. 비주기적 포르피린인 Biliverdin은 테스트한 바이러스를 비활성화할 수 없었습니다. 포르피린으로 전처리된 DENV2로 HepG2 세포를 감염시키면 바이러스 단백질 합성, RNA 복제 및 세포 사멸이 감소하거나 없어집니다. 매우 낮은 MOI로 DENV 감염 후 Heme 또는 CoPPIX로 HepG2 또는 THP-1 세포 계통을 처리하면 DENV 복제가 감소하고 죽음으로부터 보호됩니다. (Assunção 2016)

요약하면 SARS-CoV-2는 포르피린 대사를 변경하는 것으로 알려진 최초의 바이러스가 아닙니다. C형 간염 바이러스(Hep C) 및 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염은 비급성 형태의 포르피린증을 유발합니다(Blauvelt 1996). 따라서 연구 책임자는 포르피린 기반 요법이 COVID-19에 적합하고 효과적인 치료법이며 COVID-19의 위험한 영향으로부터 헤모글로빈과 적혈구를 보호할 수 있을 것으로 기대하고 제안합니다. DENV, COVID-19 및 YFV에 대한 약물.