A napfény által aktivált szintetikus porfirin hatékonysága COVID-19-fertőzött betegeknél (SnPPIX)

A napfény által aktivált szintetikus porfirin hatékonysága COVID-19-fertőzött betegeknél (SnPPIX)

Hivatalos cím: MRI-alapú kontrasztanyag hatékonysága a Covid-19 ellen

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Bevezetés:

A SARS-CoV-2 etiológiájú pandémiás Covid-19 tüdőgyulladás egzisztenciális veszélyt jelent az egészségügyi ellátórendszerekre világszerte. Jelenleg több terápiás és profilaktikus szer klinikai vizsgálata folyik, köztük 23 (hidroxi)klorokin klinikai vizsgálata Kínában. Míg a gyógyító szer vagy vakcina irányába tett előrelépés ígéretes, a közegészségügyi vészhelyzetben a fő korlátozó tényező az idő, ezért a vírusellenes terápiákkal szembeni rezisztencia egyre nagyobb aggodalomra ad okot, ami sürgőssé teszi a széles spektrumú vírusellenes gyógyszerek kifejlesztését. A vírusburok megcélzása, egy olyan összetevő, amelyen számos vírus osztozik, ígéretes stratégiaként jelenik meg e probléma leküzdésére. A természetes és szintetikus porfirinek relatív hidrofóbitásuk és prooxidáns jellegük miatt jó jelöltek az antivirális kifejlesztésre, egy már létező engedélyezett terápia megkönnyebbülést kínálna a kapacitás határán működő egészségügyi rendszerek számára. Ebben a rövid közleményben a vezető kutató azzal érvel, hogy a Covid-19 nagy valószínűséggel több, mint tüdőgyulladás, és hogy a kritikus Covid-19 betegek a szerzett akut porfíria egy formáját tapasztalhatják. Könnyen elérhető beavatkozások léteznek az akut porfíria kezelésére, és előrehaladott az álláspont, hogy a kritikus Covid-19 betegek vizeletvizsgálata diagnosztizálná ezt a patológiát.

A COVID-19 a porfirinhez kötődik, és szerzett porfiriát okoz.

Az eritrociták erősen érintettek a Covid-19 patofiziológiájában. A Wuhan Egyetem kutatói azzal érvelnek, hogy alulbecsülik az eritrociták szerepét a Covid-19 patofiziológiájában; a vörösvérsejt-eloszlási szélesség variációs együtthatója (RDW) előrejelzi a betegség súlyosságát (Gong 2020). Az emelkedett RDW korrelál a csökkent eritrocita-forgalommal; a vörösvértestek az életkor előrehaladtával egyre kisebbek lesznek, és a kiürülés késése kiterjeszti a térfogat-eloszlás kis térfogatú farkát (Patel 2015). Az elnyomott eritrocita-forgalom erythropoeticus distresszre utalhat, és kompenzációs mechanizmusként funkcionál a keringő vörösvértest-szint fenntartásában (Patel 2015).

A vörösvértestekben lévő porfirin felesleg kiválthatja a sejtlízist és a hemolitikus anémia kialakulását (Sassa 2006). A SARS-CoV-2-vel fertőzött makákók vörösvérsejtszáma is csökkent (Munster 2020), és úgy tűnik, hogy a SARS-CoV-2-vel szembeni fogékonyságot a vércsoport határozza meg; Az A vércsoport a leginkább érintett, míg az O vércsoport védettnek tűnik (Yang 2020). Ez a megállapítás összhangban van a korábbi tanulmányokkal, amelyek azt mutatják, hogy a SARS-CoV 2003-as törzsével szembeni érzékenységet a vércsoport határozta meg (Guillon 2008). Az előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy a CD147, az Ok vércsoport-rendszer meghatározója, megköti a SARS-CoV-2 tüskeproteinjét (Wang 2020). Mellesleg, a CD147 a Plasmodium falciparum vörösvértest-inváziójának esszenciális receptoraként működik (Crosnier 2011). A CD147 blokkolása megszünteti az eritrociták normális recirkulációját a lépből az általános keringésbe, ami a vörösvérsejtek szelektív csapdázásához vezet a lépben, a vérszegénység egy formájaként (Coste 2001). Az elhunyt Covid-19 betegek boncolása során kiderült, hogy a lép mérete jelentősen csökkent. A lép méretének csökkenése várható abban az esetben, ha a lép a vérszegénységre adott normális fiziológiai válasz részeként kiürítette vörösvérsejt-tartalékát a keringésbe (Dale 2016).

A Covid-19 főemlős modelljei (Munster 2020) és a humán Covid-19 betegek hemoglobinszintje szubnormális (Chen 2020). Csaknem 100 vuhani beteg klinikai értékelése a legtöbb betegnél a normál tartomány alatti hemoglobinszintet, valamint megnövekedett összbilirubint és emelkedett szérumferritint mutatott ki (Chen 2020). Hiperbilirubinémiát figyeltek meg akut porfíriában (Sassa 2006), és ez összhangban van a nem hatékony eritropoézissel (Sulovska 2016) és a gyors hemoglobincserével.

COVID-19 és hem porfirin:

Az emelkedett szérum ferritinszint az akut porfíriára jellemző (Trier 2013), és akkor várható, ha a vas disszociál a hemből. Javasoltak egy olyan mechanizmust, amellyel a SARS-CoV-2 megtámadhatja a hemoglobin 1-béta-láncát; a nyílt leolvasási keret 8 (ORF8) terméke a hem porfirinéhez kötődik, és kiszorítja a vasat a bioinformatikai előrejelzési elemzések szerint (Liu 2020).

A SARS-CoV-2 ezért veszélyeztetné az eritrociták oxigénszállító képességét, ami súlyosbítaná azokat a nehézségeket, amelyeket a páciens már tapasztalt az oxigén parciális nyomásának fenntartása terén az alveolusokban (PaO2). Noha a SARS-CoV-2 hemoglobin célba juttatásának a vér oxigéntartalmára gyakorolt ​​hatása jelentős lenne, a szerző azt javasolja, hogy ez talán nagyobb aggodalomra ad okot, ha lehetséges következményei lehetnek a haem anabolizmusának homeosztatikus szabályozásában. A hem bioszintézisét kitűnően szabályozza hét enzimvezérelt reakció, amelyek az első intermediertől, az aminolevulinsavtól (ALA) a hemig, mint végtermékig haladnak. A Haem negatívan szabályozza a folyamat első lépését az aminolevulinsav szintáz (ALAS) expressziójának visszaszorításával.

Az előrejelzések szerint a SARSCoV-2 közvetlenül befolyásolja a hemoglobintermelést (Liu 2020), és ezt a jóslatot alátámasztják a Covid-19-betegeknél (Chen 2020) és a betegség állatmodelljeiben (Munster 2020) lecsökkent hemoglobinszint empirikus bizonyítékai. A csökkent hemtermelés tompítja az ALAS elnyomását, és ezáltal növeli a hem prekurzorok termelését, ami a porfirin köztes metabolitok felhalmozódásához vezet. A hem-útvonal összes intermedierje potenciálisan toxikus (Sassa 2006). Akut porfiria rohama során ALAS indukálódik 2006), és ez a zavar addig tart, amíg a megfelelő hemszintézis helyre nem áll. A SARS-CoV-2 porfirin feleslegének fenotípusa a feltételezések szerint extrém ólommérgezést utánoz; mind a szerzett akut porfiria példájaként.

A hem-prekurzorok - különösen az aminolevulinsav (ALA) és a porfobilinogén (PBG) - túltermelése életveszélyes rohamokat (Pischik 2015) okoz neurovisceralis tünetekkel (Sassa 2006), beleértve: hasi fájdalmat (az esetek 85-95%-ában), hányást ( 43-88%), székrekedés (48-84%), izomgyengeség (42-60%), mentális tünetek (40-58%), végtag-, fej-, nyak- és mellkasi fájdalom (50-52%), magas vérnyomás (36-54%), tachycardia (28-80%), görcsök (10-20%), érzékszervi veszteség (9-38%), láz (9-37%), légzésbénulás (5-12%) és hasmenés (5-12%). Az aminolevulinsav neurotoxicitása a neurovisceralis tünetek sokaságáért felelős, és érdekes módon jelentős átfedés van az ALA túlzott mértékű neurovisceralis panaszai és a kritikus Covid-19 betegek extrapulmonalis tünetei között. A Covid-19 tüdőn kívüli tünetei jelentősek, de alulbecsültek, beleértve a gyomor-bélrendszeri tüneteket (Poggiali 2020), amelyek a hírek szerint a Covid-19-betegek 50%-át érinthetik. Úgy tűnik, hogy a neurológiai problémákat is figyelmen kívül hagyja a légúti tünetekre való túlzott összpontosítás (Zhao 2020). A 214 Covid-19-beteg 36,4%-a tapasztalt neurológiai megnyilvánulásokat, köztük fejfájást, szédülést, akut cerebrovaszkuláris eseményeket és tudatzavart (Mao 2020). A légzés autonóm kontrolljának elvesztését is beszámolták, és az autonóm neuropátia az akut porfíria klinikai jellemzője (Laiwah 1985). A Covid-19 neuropszichiátriai tünetei a hem anyagcseréjének szabálytalanságai után következhetnek be.

A legfontosabb kérdést most a vezető kutató teszi fel, vajon a napfény által stimulált porfirinek ugyanúgy hatnak-e a COVID-19 ellen, mint az Sn-protoporfirin IX mechanizmus, megakadályozva a vírus (Zika, Chikungunya és más arbo vírusok) bejutását és osztódását a vírusburok megcélzásával és megvédi a hemoglobint és a vírusfertőzés által érintett vérkomponenseket?

A vezető kutató arra számít, hogy a Covid-19 szulfonált porfirinek röntgensugárzás által kiváltott látható lumineszcenciája porfirin és fénystimulált Sn-protoporfirin IX által gátolt, mivel korábbi tanulmányok szerint a Covid-19 kötődik a hem porfirinjéhez és kiszorítja a vasat. a szulfonált porfirinek és a fénystimulált Sn-protoporfirin IX-nek széleskörű antivirális aktivitása van több különböző típusú vírus ellen, a Co-protoporphyrin IX és Sn-protoporphyrin IX inaktiválja a Zika-, Chikungunya- és más arbovírusokat a vírusburok megcélzásával A porfirinek amfipatikus molekulákra képesek. kölcsönhatásba lép a membránokkal és elnyeli a fényt, széles körben alkalmazzák a fotodinamikus terápiában. Korábban kimutattuk, hogy a hem, a ko-protoporfirin IX (CoPPIX) és az Sn-protoporfirin IX (SnPPIX) közvetlenül inaktiválja a DENV és YFV fertőző részecskéket. Itt bemutatjuk, hogy ezen porfirinek antivirális aktivitása kiterjeszthető a CHIKV, ZIKV, Mayaro vírusra, a Sindb vírusra és a vesicularis stomatitis vírusra. A porfirin kezelés a vírusburok fehérje elvesztését okozza, befolyásolja a vírus morfológiáját, adszorpcióját és a célsejtekbe való bejutását (Neris 2018)

A szulfonált tetranaftil-porfirin (TNapPS), a szulfonált tetra-antracenil-porfirin (TAnthPS) és a szulfonált 2,6-difluor-mezo-tetrafenilporfin [TPP(2,6-F2)S] és réz-kelátja [TPP(2,6-) F2)S,Cu], amely 99, 96, 94 és 96%-kal csökkentette a HIV-fertőzést (Andrei 2002)

A HepG2 sejtek hemmel, CoPPIX-szel és SnPPIX-szel történő kezelése DENV fertőzés után csökkentette a fertőző részecskéket anélkül, hogy befolyásolta volna a vírus RNS tartalmát a fertőzött sejtekben. A vírusterhelés csökkenése csak a DENV porfirinekkel való közvetlen érintkezése esetén következik be, ami arra utal, hogy a vírusrészecskékre gyakorolt ​​közvetlen hatást gyakorol. A DENV és YFV hem, CoPPIX és SnPPIX korábbi inkubációja dózisfüggő módon inaktiválta a vírusrészecskéket. A biliverdin, egy nem ciklikus porfirin, nem tudta inaktiválni a vizsgált vírusokat. A HepG2 sejtek porfirinnel előkezelt DENV2-vel való fertőzése csökkent vagy megszűnt vírusfehérje szintézist, RNS replikációt és sejthalált eredményez. A HepG2 vagy THP-1 sejtvonal kezelése hem-mel vagy CoPPIX-szel a DENV fertőzés után nagyon alacsony MOI mellett csökkent DENV replikációt és a halál elleni védelmet eredményezte. (Assunção 2016)

Összefoglalva, a SARS-CoV-2 nem lenne az első ismert vírus, amely megváltoztatja a porfirin metabolizmusát; A hepatitis C vírus (Hep C) és a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés a porfíria nem akut formájához vezet (Blauvelt 1996). Tehát a vezető kutató azt várja és javasolja, hogy a porfirin alapú terápia megfelelő és hatékony kezelés a COVID-19 ellen, és megvédheti a hemoglobint és a vörösvértesteket a COVID-19 veszélyes hatásától. DENV, COVID-19 és YFV elleni gyógyszerek.