阳光激活的合成卟啉对 COVID-19 感染患者的疗效 (SnPPIX)

阳光激活的合成卟啉对 COVID-19 感染患者的疗效 (SnPPIX)

官方标题：基于 MRI 造影剂对 Covid-19 的疗效

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介绍：

SARS-CoV-2 病因学的大流行性 Covid-19 肺炎对全球医疗保健系统构成了生存威胁。 目前有多种治疗和预防药物正在进行临床试验，其中（羟基）氯喹在中国进行了23项临床试验。 尽管在治疗药物或疫苗方面取得的进展是有希望的，但突发公共卫生事件的主要限制因素是时间，因此病毒对抗病毒疗法的耐药性日益受到关注，这使得广谱抗病毒药物的开发变得迫在眉睫。 以病毒包膜为目标，这是一种由大量病毒共享的成分，成为克服这一问题的有前途的策略。 天然和合成卟啉是抗病毒药物开发的良好候选者，因为它们具有相对的疏水性和促氧化特性，预先存在的许可疗法将为在容量边缘运行的医疗保健系统提供缓刑。 在这次简短的交流中，首席研究员认为，Covid-19 很可能不仅仅是一种肺炎疾病，而且 Covid-19 危重患者可能正在经历一种获得性急性卟啉症。 存在现成的治疗急性卟啉症的干预措施，并且对危重 Covid-19 患者的尿液分析可以诊断这种病理的立场是先进的。

COVID-19 与卟啉结合并导致获得性卟啉症。

红细胞与 Covid-19 的病理生理学密切相关。 武汉大学研究人员认为，红细胞在 Covid-19 病理生理学中的作用被低估了；红细胞分布宽度 (RDW) 的变异系数可预测疾病状态的严重程度 (Gong 2020)。 RDW 升高与红细胞周转减少相关；红细胞随着年龄的增长而变小，清除延迟扩大了体积分布的低体积尾部（Patel 2015）。 抑制的红细胞更新可能表明红细胞生成障碍并作为维持循环红细胞水平的补偿机制发挥作用 (Patel 2015)。

红细胞中过量的卟啉会促进细胞溶解并发展为溶血性贫血 (Sassa 2006)。 感染 SARS-CoV-2 的猕猴的红细胞数量也减少了 (Munster 2020)，并且对 SARS-CoV-2 的易感性似乎由血型决定； A 血型受影响最大，而 O 血型似乎受到保护（Yang 2020）。 这一发现与之前的研究一致，表明对 2003 年 SARS-CoV 毒株的易感性是由血型决定的 (Guillon 2008)。 初步证据表明，Ok 血型系统的决定因素 CD147 与 SARS-CoV-2 的刺突蛋白结合 (Wang 2020)。 顺便说一句，CD147 是恶性疟原虫侵入红细胞的重要受体 (Crosnier 2011)。 CD147 的阻断消除了红细胞从脾脏进入全身循环的正常再循环，导致红细胞在脾脏中的选择性捕获，形成一种贫血形式 (Coste 2001)。 对已故 Covid-19 患者的尸检显示脾脏体积明显缩小。 作为对贫血的正常生理反应的一部分，如果脾脏将其储备的红细胞排空到循环中，则预计脾脏会缩小（Dale 2016）。

Covid-19 的灵长类动物模型 (Munster 2020) 和人类 Covid-19 患者的血红蛋白水平低于正常水平 (Chen 2020)。 对近 100 名武汉患者的临床评估显示，大多数患者的血红蛋白水平低于正常范围，总胆红素和血清铁蛋白升高（Chen 2020）。 在急性卟啉症 (Sassa 2006) 中观察到高胆红素血症，这与无效红细胞生成 (Sulovska 2016) 和快速血红蛋白更新一致。

COVID-19 和血红素卟啉：-

升高的血清铁蛋白水平是典型的急性卟啉症（Trier 2013），并且在铁从血红素中解离时预计会升高。 已经提出了 SARS-CoV-2 可能攻击血红蛋白 1beta 链的机制；根据生物信息学预测分析，开放阅读框 8 (ORF8) 的产物与血红素的卟啉结合并置换铁 (Liu 2020)。

因此，SARS-CoV-2 会损害红细胞的携氧能力，从而加剧患者在维持肺泡氧分压 (PaO2) 方面已经遇到的困难。 因此，虽然 SARS-CoV-2 靶向血红蛋白对血液中氧含量的影响相当大，但作者提出，也许更令人担忧的是对血红素合成代谢稳态调节的潜在影响。 血红素生物合成受从第一个中间体氨基乙酰丙酸 (ALA) 到作为最终产物的血红素的七个酶控制反应的精确控制。 血红素通过抑制氨基乙酰丙酸合酶 (ALAS) 的表达负向调节该通路的第一步。

SARSCoV-2 预计会直接干扰血红素的产生 (Liu 2020)，这一预测得到了 Covid-19 患者 (Chen 2020) 和疾病动物模型 (Munster 2020) 血红蛋白水平降低的经验证据的支持。 减少的血红素产量会抑制 ALAS 的抑制，从而增加血红素前体的产量，从而导致卟啉中间代谢物的积累。 所有血红素途径中间体都具有潜在毒性（Sassa 2006）。 在急性卟啉症发作期间，ALAS 被诱发 2006)，这种扰动一直持续到恢复足够的血红素合成。 假设 SARS-CoV-2 卟啉过量的表型与极度铅中毒相似；两者都是获得性急性卟啉症的例子。

血红素前体 - 氨基乙酰丙酸 (ALA) 和胆色素原 (PBG) 的过度生产，尤其是 - 表现出危及生命的攻击（Pischik 2015）和神经内脏症状（Sassa 2006），包括：腹痛（85-95％的病例），呕吐（ 43-88%)、便秘(48-84%)、肌肉无力(42-60%)、精神症状(40-58%)、四肢、头颈和胸部疼痛(50-52%)、高血压(36-54%)、心动过速 (28-80%)、惊厥 (10-20%)、感觉丧失 (9-38%)、发烧 (9-37%)、呼吸麻痹 (5-12%) 和腹泻(5-12%)。 氨基乙酰丙酸的神经毒性是造成过多神经内脏症状的原因，有趣的是，ALA 过量的神经内脏症状与危重 Covid-19 患者的肺外症状之间存在相当大的重叠。 Covid-19 的肺外症状很严重但被低估了，包括胃肠道症状（Poggiali 2020），新闻报道表明这可能会影响 50% Covid-19 患者的区域。 过度关注呼吸道症状似乎也忽视了神经系统问题 (Zhao 2020)。 在 214 名 Covid-19 患者中，36.4% 出现神经系统表现，包括：头痛、头晕、急性脑血管事件和意识障碍（Mao 2020）。 也有呼吸自主神经控制丧失的报道，自主神经病变是急性卟啉症的临床特征（Laiwah 1985）。 Covid-19 的神经精神症状可能是血红素代谢异常的下游。

首席研究员现在提出了最重要的问题，阳光刺激的卟啉能否像 Sn-原卟啉 IX 机制一样通过靶向病毒包膜来阻止病毒（寨卡病毒、基孔肯雅病毒和其他虫媒病毒）的进入和分裂来对抗 COVID-19并保护受病毒感染影响的血红蛋白和血液成分？

主要研究者期望通过磺化卟啉抑制 Covid -19 的可能性 X 射线诱导卟啉和光刺激的 Sn-原卟啉 IX 的可见发光，因为根据先前的研究表明 Covid -19 与血红素的卟啉结合并置换铁除了磺化卟啉和光刺激的 Sn-原卟啉 IX 对更多不同类型的病毒具有广泛的抗病毒活性外，钴原卟啉 IX 和 Sn-原卟啉 IX 通过靶向病毒包膜使寨卡病毒、基孔肯雅病毒和其他虫媒病毒失活 卟啉是两亲性分子，能够与膜相互作用并吸收光，被广泛用于光动力疗法。 以前，我们发现血红素、钴原卟啉 IX (CoPPIX) 和 Sn-原卟啉 IX (SnPPIX) 可直接灭活 DENV 和 YFV 感染性颗粒。 在这里，我们证明这些卟啉的抗病毒活性可以扩大到 CHIKV、ZIKV、Mayaro 病毒、Sindb is 病毒和水疱性口炎病毒。 卟啉处理导致病毒包膜蛋白丢失，影响病毒形态、吸附和进入靶细胞 (Neris 2018)

磺化四萘基卟啉 (TNapPS)、磺化四蒽基卟啉 (TAnthPS) 和磺化 2,6-二氟-内消旋-四苯基卟啉 [TPP(2,6-F2)S] 及其铜螯合物 [TPP(2,6- F2)S,Cu]，分别使 HIV 感染减少 99%、96%、94% 和 96% (Andrei 2002)

在 DENV 感染后用血红素、CoPPIX 和 SnPPIX 处理 HepG2 细胞可减少感染性颗粒，而不影响感染细胞中的病毒 RNA 含量。 病毒载量的减少仅发生在 DENV 与卟啉直接接触时，表明对病毒颗粒有直接影响。 先前将 DENV 和 YFV 与血红素、CoPPIX 和 SnPPIX 一起孵育会导致病毒颗粒以剂量依赖性方式失活。 胆绿素是一种非环状卟啉，无法使测试的病毒失活。 用卟啉预处理的 DENV2 感染 HepG2 细胞会导致病毒蛋白合成、RNA 复制和细胞死亡减少或消失。 在 DENV 感染后以极低的 MOI 使用血红素或 CoPPIX 处理 HepG2 或 THP-1 细胞谱系导致 DENV 复制减少和死亡保护。 (Assunção 2016)

总之，SARS-CoV-2 不会是第一个已知的改变卟啉代谢的病毒；丙型肝炎病毒 (Hep C) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染会导致非急性形式的卟啉症 (Blauvelt 1996)。 因此，主要研究者期望并建议基于卟啉的疗法是针对 COVID-19 的合适且有效的治疗方法，并且可以保护血红蛋白和红细胞免受 COVID-19 的危险影响。卟啉的治疗应用或用作设计新抗病毒药物模型的可能性针对 DENV、COVID -19 和 YFV 的药物。