CORONA: 症候性 COVID-19 に対する DeltaRex-G 遺伝子治療を使用した研究 (CORONA)

背景と提案された研究の重要性

コロナウイルス病 2019 は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 によって引き起こされる感染症です。COVID-19 は、サイトカイン放出症候群またはサイトカイン ストームおよび急性呼吸窮迫症候群として知られる生命を脅かす合併症を引き起こします。 これらの合併症は、この世界的大流行における主な死因です。 COVID-19 の積極的な臨床経過を診断、治療、改善するために、1000 以上の臨床試験が世界中で進行中です。 研究者らは、この緊急のアンメット・メディカル・ニーズに対処する可能性を秘めた最初の、そしてこれまでのところ唯一の遺伝子治療ソリューションを提案しています。

根拠

1. COVID-19 誘発性 ARDS の損傷した肺環境と腫瘍微小環境 (腫瘍への侵入またはウイルス誘発性免疫応答による組織破壊から露出したコラーゲン、および活性化された増殖細胞 (がん細胞および腫瘍関連線維芽細胞) の存在との間には顕著な類似性があります。またはCOVID-19の活性化T細胞、マクロファージ、肺線維芽細胞);
2. DeltaRex-G は、遺伝的ペイロードとして殺細胞性ドミナント ネガティブ ヒト サイクリン G1 をコードする疾患探索レトロベクターです。 DeltaRex-G ナノ粒子は、損傷した組織の露出したコラーゲンタンパク質を標的とするナビゲーション システムを備えているため、COVID-19 によって誘発された活性化/増殖性 T 細胞の近くの損傷部位で有効な薬物濃度が増加します。 次に、DeltaRex-G は急速に分裂する T 細胞に入り、G1 細胞の分裂周期を停止させることでそれらを殺します。したがって、サイトカインの放出が減少します。
3. 静脈内 DeltaRex-G は、露出したコラーゲンタンパク質が異常に見られる損傷領域のみに DeltaRex-G の体内分布を制限する疾患探索特性により、全身毒性が最小限です。と
4. DeltaRex-G は現在、FDA 承認の「Right to Try」または中規模集団のステージ 4 のがんに対する拡張アクセス プログラムで利用できます。 この承認を得るために、FDA は DeltaRex-G が初期の臨床試験で安全性と有効性を実証することを要求しています。

研究デザイン これは、MTD での無作為化スキーマを使用して、病院環境で 7 日間静脈内投与された DeltaRex-G の漸増用量を使用する用量探索第 1/2 相研究です。

この研究には、以下に示すように、DeltaRex-G の用量を増やした最大 3 つのコホートが含まれます。 この研究では、標準的な「コホート オブ スリー」デザインを採用します (Storer、1989 年)。 各用量レベルで最初に登録された 3 人の患者のうちの 1 人に DLT が観察された場合、3 人の患者が各用量レベルで治療され、コホートあたり 6 人の患者に拡大されます。 3 人の患者で DLT が発生しない場合は、次の用量レベルへのエスカレーションが許可されます。 最大耐用量は、DLT を経験した患者が 1 人以下で、DLT を経験した患者が少なくとも 2 人いる次のより高い用量レベルで、安全に許容される最高用量として定義されます。 患者内での用量漸増は起こらない。

3人の同じコホート内の患者は、時間をずらして治療されます。つまり、次の被験者は、前の被験者がすべての用量の投与を完了し、14日目（または最後のDeltaRexの1週間後）に評価された後にのみ製品を受け取ります。 G 注入) 安全性を評価します。 MTD で、同じコホートの 3 人の被験者が DLT なしで評価された後、同じコホートの被験者は同時に治療される場合があります。

患者がDLTを発症した場合を除いて、7日間の治療を完了しない患者は交換されます。

ランダム化スキーマ:

最高用量レベルまたは MTD が決定された時点で、追加の 9 人の患者が、治療群 + 標準治療 (SOC) と標準治療のみに無作為に割り付けられます (n = 6 人の患者 DeltaRex-G およびそれぞれ 3 つの SOC)。グループ）。 患者は症状に応じてマッチングされます (例: スクリーニング時に SpO2 >94%)、年齢 (10 歳以内または少なくとも 65 歳以下またはそれ以上)、人種 (黒人 vs 非黒人)、および性別。

DeltaRex-G の用量: DeltaRex-G の漸増用量を 7 日間毎日静脈内投与:

ポイント数 用量レベル 用量、cfu 最大容量/24 時間

3-6Ⅰ 1×10e11 200ml 3-6Ⅱ 2×10e11 200ml 3-6Ⅲ 3×10e11 200ml

モニタリング計画:

人工呼吸療法の必要性または期間、酸素飽和度の変化、血球数、肺、肝臓および腎臓の機能とバイタルサイン、IL-6、IL-12、腫瘍壊死因子α、CRPなどの炎症誘発性サイトカインを含む患者の臨床状態LDH、D-ダイマー、血清フェリチン、胸部 X 線は、治療期間中、1 週間後、および 6 か月間、入院患者のプロトコルに指定されているとおり、必要に応じて監視されます。

一次エンドポイントの安全性分析の分析が実行されます。 この研究では、標準的な「コホート オブ 3」デザインを採用します。 各用量レベルで最初に登録された 3 人の患者のうちの 1 人に DLT が観察された場合、3 人の患者が各用量レベルで治療され、コホートあたり 6 人の患者に拡大されます。 最大耐用量は、DLT を経験した患者が 1 人以下で、DLT を経験した患者が少なくとも 2 人いる次のより高い用量レベルで、安全に許容される最高用量として定義されます。 患者内でのエスカレーションは行われません。

用量制限毒性、最大耐用量、有害事象の発生率と重症度、および重大な検査異常が主要評価項目です。 すべての患者に対して安全性分析が行われます。

治療に関連するすべての AE の患者発生率は、システム臓器クラスおよび希望する用語別に集計されます。 致命的な有害事象、重篤な有害事象、治療関連の有害事象、および調査製品からの離脱につながる有害事象の表も提供されます。 合計投与回数、投与された平均投与量、および各治療期間の要約統計が提供されます。

二次エンドポイントの分析 有効性分析が実施されます。 発熱、呼吸困難、肺炎、咳、くしゃみ、下痢などの臨床状態の変化が記録されます。 ECOGスコア、死亡率、入院期間、人工呼吸器治療期間、集中治療室滞在期間、およびサイトカインパターンの変化を過去の対照と比較します。