CORONA : Une étude utilisant la thérapie génique DeltaRex-G pour le COVID-19 symptomatique (CORONA)

Contexte et importance de la recherche proposée

La maladie à coronavirus 2019 est une maladie infectieuse causée par le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2. COVID-19 provoque des complications potentiellement mortelles connues sous le nom de syndrome de libération de cytokines ou de tempête de cytokines et de syndrome de détresse respiratoire aiguë. Ces complications sont les principales causes de décès dans cette pandémie mondiale. Plus de 1000 essais cliniques sont en cours dans le monde pour diagnostiquer, traiter et améliorer l'évolution clinique agressive du COVID-19. Les chercheurs proposent la première, et jusqu'à présent, la seule solution de thérapie génique qui a le potentiel de répondre à ce besoin médical urgent non satisfait.

Raisonnement

1. Il existe des similitudes frappantes entre l'environnement pulmonaire endommagé du SDRA induit par le COVID-19 et le microenvironnement tumoral (collagène exposé à la destruction des tissus par l'invasion de la tumeur ou par la réponse immunitaire induite par le virus, et présence de cellules prolifératives activées (cellules cancéreuses et fibroblastes associés à la tumeur). ou cellules T activées, macrophages et fibroblastes pulmonaires dans le COVID-19) ;
2. DeltaRex-G est un rétrovecteur à la recherche de maladie codant pour une cycline G1 humaine négative dominante cytocide comme charge utile génétique. Les nanoparticules DeltaRex-G ont un système de navigation qui cible les protéines collagènes exposées dans les tissus lésés, augmentant ainsi la concentration efficace de médicament sur les sites de la blessure, à proximité des cellules T activées/prolifératives évoquées par le COVID-19. Le DeltaRex-G pénètre ensuite dans les cellules T à division rapide et les tue en arrêtant le cycle de division cellulaire G1, réduisant ainsi la libération de cytokines ;
3. Le DeltaRex-G intraveineux a une toxicité systémique minimale en raison de ses propriétés pathogènes qui limitent la biodistribution du DeltaRex-G uniquement aux zones de blessure où les protéines de collagène exposées sont anormalement trouvées ; et
4. DeltaRex-G est actuellement disponible dans le cadre du programme « Right to Try » ou d'accès élargi approuvé par la FDA pour les cancers de stade 4 pour une population de taille intermédiaire. Pour obtenir cette approbation, la FDA exige que DeltaRex-G ait démontré son innocuité et son efficacité lors des premiers essais cliniques.

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude de recherche de dose de phase 1/2 utilisant des doses croissantes de DeltaRex-G administrées par voie intraveineuse pendant 7 jours en milieu hospitalier, avec un schéma de randomisation au MTD.

L'étude comprendra jusqu'à trois cohortes avec des doses croissantes de DeltaRex-G, comme indiqué ci-dessous. L'étude utilisera le modèle standard de « cohorte de trois » (Storer, 1989). Trois patients sont traités à chaque niveau de dose avec une extension à six patients par cohorte si la DLT est observée chez l'un des trois patients initialement recrutés à chaque niveau de dose. Si aucun DLT ne survient chez 3 patients, l'escalade au niveau de dose suivant sera autorisée. La dose maximale tolérée est définie comme la dose la plus élevée tolérée en toute sécurité, où pas plus d'un patient a subi une DLT, le niveau de dose supérieur suivant ayant au moins deux patients ayant subi une DLT. Aucune escalade de dose intra-patient n'aura lieu.

Les patients d'une même cohorte de 3 seront traités de manière échelonnée, c'est-à-dire que le sujet suivant ne recevra le produit qu'après que le sujet précédent a terminé l'administration de toutes les doses et a été évalué au jour 14 (ou une semaine après le dernier DeltaRex- G perfusion) pour évaluer la sécurité. Au MTD, après que 3 sujets de la même cohorte ont été évalués sans DLT, les sujets de la même cohorte peuvent être traités simultanément.

Les patients qui ne terminent pas le traitement de 7 jours seront remplacés sauf si le patient a développé une DLT.

Schéma de randomisation :

Au niveau de dose le plus élevé ou lorsque la MTD est déterminée, neuf (9) patients supplémentaires seront randomisés dans le bras de traitement + traitement standard (SOC) par rapport au traitement standard seul (n = 6 patients DeltaRex-G et 3 SOC dans chaque groupe). Les patients seront appariés en fonction de la symptomatologie (par ex. SpO2 > 94 % au moment du dépistage), âge (dans les 10 ans ou au moins inférieur ou supérieur à 65 ans), race (noir vs non-noir) et sexe.

Dose de DeltaRex-G : doses croissantes de DeltaRex-G i.v. quotidiennement pendant 7 jours :

Nombre de points. Niveau de dose Dose, cfu Volume max./24 h

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Plan de surveillance :

L'état clinique du patient, y compris la nécessité ou la durée du traitement par ventilation mécanique, la modification de la saturation en oxygène, la numération globulaire, la fonction pulmonaire, hépatique et rénale et les signes vitaux, les cytokines pro-inflammatoires, y compris l'IL-6, l'IL-12 et le facteur de nécrose tumorale α, CRP, La LDH, les D-Dimères, la ferritine sérique, la radiographie thoracique sont surveillées comme spécifié dans le protocole et au besoin chez les patients hospitalisés pendant la période de traitement, une semaine plus tard, et tous les mois pendant 6 mois.

Une analyse de l'analyse de l'innocuité du critère principal sera effectuée. L'étude utilisera la conception standard de la "cohorte de trois". Trois patients sont traités à chaque niveau de dose avec une extension à six patients par cohorte si la DLT est observée chez l'un des trois patients initialement inscrits à chaque niveau de dose. La dose maximale tolérée est définie comme la dose la plus élevée tolérée en toute sécurité, où pas plus d'un patient a subi une DLT, le niveau de dose supérieur suivant ayant au moins deux patients ayant subi une DLT. Aucune escalade intra-patient n'aura lieu.

La toxicité limitant la dose, la dose maximale tolérée, l'incidence et la gravité des événements indésirables et les anomalies de laboratoire significatives constituent le critère d'évaluation principal. Une analyse de sécurité sera effectuée sur tous les patients.

L'incidence chez les patients de tous les EI liés au traitement sera tabulée par classe de système d'organe et terme préféré. Des tableaux d'événements indésirables mortels, d'événements indésirables graves, d'EI liés au traitement et d'événements indésirables entraînant le retrait du produit de recherche seront également fournis. Des statistiques sommaires seront fournies pour le nombre total de doses, la dose moyenne administrée et la durée de chaque traitement.

Une analyse de l'efficacité du critère d'évaluation secondaire sera effectuée. Les modifications de l'état clinique telles que la durée de la fièvre, la détresse respiratoire, la pneumonie, la toux, les éternuements, la diarrhée seront documentées. Le score ECOG, la mortalité, la durée du séjour à l'hôpital, la durée de la thérapie respiratoire, la durée du séjour en unité de soins intensifs et les modifications du profil des cytokines seront comparés aux témoins historiques.