CORONA: Studie využívající genovou terapii DeltaRex-G pro symptomatický COVID-19 (CORONA)

Pozadí a navrhovaný význam výzkumu

Coronavirus disease 2019 je infekční onemocnění způsobené těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2. COVID-19 způsobuje život ohrožující komplikace známé jako syndrom uvolnění cytokinů nebo cytokinová bouře a syndrom akutní respirační tísně. Tyto komplikace jsou hlavní příčinou úmrtí v této globální pandemii. Na celém světě probíhá více než 1000 klinických studií zaměřených na diagnostiku, léčbu a zlepšení agresivního klinického průběhu COVID-19. Vyšetřovatelé navrhují první a zatím jediné řešení genové terapie, které má potenciál řešit tuto naléhavou nenaplněnou lékařskou potřebu.

Odůvodnění

1. Existují nápadné podobnosti mezi prostředím poškozených plic způsobeným ARDS vyvolaným COVID-19 a mikroprostředím nádoru (vystaven kolagenu z destrukce tkáně invazí nádoru nebo imunitní reakcí vyvolanou virem a přítomností aktivovaných proliferativních buněk (rakovinové buňky a fibroblasty spojené s nádorem). nebo aktivované T buňky, makrofágy a plicní fibroblasty u COVID-19);
2. DeltaRex-G je retrovektor vyhledávající onemocnění kódující cytocidně dominantně negativní lidský cyklin G1 jako genetickou zátěž. Nanočástice DeltaRex-G mají navigační systém, který se zaměřuje na exponované kolagenní proteiny v poraněných tkáních, čímž zvyšuje účinnou koncentraci léčiva v místech poranění, v blízkosti aktivovaných/proliferativních T buněk vyvolaných COVID-19. DeltaRex-G pak vstoupí do rychle se dělících T buněk a zabíjí je zastavením cyklu dělení buněk G1, čímž se sníží uvolňování cytokinů;
3. Intravenózní DeltaRex-G má minimální systémovou toxicitu díky svým vlastnostem vyhledávajícím onemocnění, které omezují biologickou distribuci DeltaRex-G pouze do oblastí poranění, kde se abnormálně nacházejí exponované kolagenní proteiny; a
4. DeltaRex-G je v současné době k dispozici v programu „Právo vyzkoušet“ schváleného FDA nebo Programu rozšířeného přístupu pro rakovinu stadia 4 pro středně velkou populaci. K získání tohoto schválení FDA požaduje, aby DeltaRex-G prokázal bezpečnost a účinnost v raných klinických studiích.

Uspořádání studie Toto je studie fáze 1/2 s hledáním dávky využívající eskalující dávky DeltaRex-G podávané intravenózně po dobu 7 dnů v nemocničním prostředí, s randomizačním schématem na MTD.

Studie bude zahrnovat až tři kohorty se zvyšujícími se dávkami DeltaRex-G, jak je uvedeno níže. Studie bude využívat standardní design "Kohorta tří" (Storer, 1989). Tři pacienti jsou léčeni na každé dávkové úrovni s rozšířením na šest pacientů na kohortu, pokud je DLT pozorována u jednoho ze tří původně zařazených pacientů při každé dávkové úrovni. Pokud se u 3 pacientů neobjeví DLT, bude povolena eskalace na další úroveň dávky. Maximální tolerovaná dávka je definována jako nejvyšší bezpečně tolerovaná dávka, kdy ne více než jeden pacient zažil DLT, přičemž další vyšší úroveň dávky má alespoň dva pacienty, kteří prodělali DLT. Nedojde k žádnému zvýšení dávky u pacienta.

Pacienti ve stejné kohortě 3 budou léčeni střídavě, tj. další subjekt obdrží produkt až poté, co předchozí subjekt dokončil aplikaci všech dávek a byl vyhodnocen 14. den (nebo jeden týden po posledním DeltaRex- G infuze) k posouzení bezpečnosti. V MTD, poté, co byli 3 jedinci ve stejné kohortě vyhodnoceni bez DLT, mohou být jedinci ve stejné kohortě léčeni současně.

Pacienti, kteří nedokončí 7denní léčbu, budou nahrazeni, kromě případů, kdy se u nich rozvinula DLT.

Randomizační schéma:

Při nejvyšší hladině dávky nebo při stanovení MTD bude devět (9) dalších pacientů randomizováno do léčebné větve + standardní péče (SOC) vs. standardní péče samotná (n = 6 pacientů DeltaRex-G a 3 SOC v každé skupina). Pacienti budou přiřazeni podle symptomatologie (např. SpO2 > 94 % v době screeningu), věk (do 10 let nebo alespoň méně než nebo více než 65 let), rasa (černí vs. nečerní) a pohlaví.

Dávka DeltaRex-G: Zvyšující se dávky DeltaRex-G i.v denně po dobu 7 dnů:

Počet bodů Úroveň dávky Dávka, cfu Max.objem/24 hod

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Monitorovací plán:

Klinický stav pacienta včetně potřeby nebo trvání mechanické ventilační terapie, změna saturace kyslíkem, krevní obraz, funkce plic, jater a ledvin a vitální funkce, prozánětlivé cytokiny, včetně IL-6, IL-12 a tumor nekrotizující faktor α, CRP, LDH, D-Dimer, sérový feritin, rentgen hrudníku jsou monitorovány podle protokolu a podle potřeby u hospitalizovaných pacientů během léčebného období, o týden později a každý měsíc po dobu 6 měsíců.

Bude provedena analýza bezpečnosti primárního koncového bodu. Studie bude využívat standardní design „kohorty tří“. Tři pacienti jsou léčeni na každé dávkové úrovni s rozšířením na šest pacientů na kohortu, pokud je DLT pozorována u jednoho ze tří původně zařazených pacientů při každé dávkové úrovni. Maximální tolerovaná dávka je definována jako nejvyšší bezpečně tolerovaná dávka, kdy ne více než jeden pacient zažil DLT, přičemž další vyšší úroveň dávky má alespoň dva pacienty, kteří prodělali DLT. Nebude probíhat žádná eskalace uvnitř pacienta.

Primárním koncovým parametrem je toxicita limitující dávku, maximální tolerovaná dávka, výskyt a závažnost nežádoucích účinků a významné laboratorní abnormality. U všech pacientů bude provedena bezpečnostní analýza.

Výskyt všech nežádoucích účinků souvisejících s léčbou u pacientů bude uveden v tabulce podle tříd orgánových systémů a preferovaného termínu. Poskytnou se také tabulky fatálních nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod, AE souvisejících s léčbou a nežádoucích příhod vedoucích k vyřazení zkoumaného produktu. Bude poskytnuta souhrnná statistika pro celkový počet dávek, průměrnou podanou dávku a dobu trvání každé léčby.

Analýza sekundárního koncového bodu Bude provedena analýza účinnosti. Změny klinického stavu, jako je trvání horečky, respirační tíseň, zápal plic, kašel, kýchání, průjem, budou dokumentovány. Skóre ECOG, mortalita, délka hospitalizace, délka respirátorové terapie, délka pobytu na jednotce intenzivní péče a změny ve vzorci cytokinů budou porovnány s historickými kontrolami.