CORONA: En studie med DeltaRex-G-genterapi för symtomatisk covid-19 (CORONA)

Bakgrund och föreslagen forskningsvikt

Coronavirus sjukdom 2019 är en infektionssjukdom orsakad av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2. COVID-19 orsakar livshotande komplikationer som kallas Cytokine Release Syndrome eller Cytokine Storm and Acute Respiratory Distress Syndrome. Dessa komplikationer är de främsta dödsorsakerna i denna globala pandemi. Över 1000 kliniska prövningar pågår över hela världen för att diagnostisera, behandla och förbättra det aggressiva kliniska förloppet av covid-19. Utredarna föreslår den första och hittills enda genterapilösningen som har potential att tillgodose detta akuta otillfredsställda medicinska behov.

Logisk grund

1. Det finns slående likheter mellan den skadade lungmiljön av covid-19-inducerad ARDS och tumörmikromiljön (exponerat kollagen från vävnadsförstöring genom invaderande tumör eller av det virusinducerade immunsvaret, och närvaron av aktiverade proliferativa celler (cancerceller och tumörassocierade fibroblaster) eller aktiverade T-celler, makrofager och lungfibroblaster i COVID-19);
2. DeltaRex-G är en sjukdomssökande retrovektor som kodar för ett cytocidalt dominant negativt humant cyklin G1 som genetisk nyttolast. DeltaRex-G nanopartiklarna har ett navigationssystem som riktar sig mot exponerade kollagenproteiner i skadade vävnader, vilket ökar den effektiva läkemedelskoncentrationen vid skadeställena, i närheten av aktiverade/proliferativa T-celler framkallade av COVID-19. DeltaRex-G går sedan in i de snabbt delande T-cellerna och dödar dem genom att stoppa G1-cellsdelningscykeln, vilket minskar cytokinfrisättningen;
3. Intravenös DeltaRex-G har minimal systemisk toxicitet på grund av dess sjukdomssökande egenskaper som begränsar biodistributionen av DeltaRex-G endast till områden med skada där exponerade kollagenproteiner onormalt hittas; och
4. DeltaRex-G är för närvarande tillgängligt i FDA-godkända "Right to Try" eller utökat åtkomstprogram för cancer i steg 4 för en medelstor population. För att få detta godkännande kräver FDA att DeltaRex-G har visat säkerhet och effekt i tidiga kliniska prövningar.

Studiedesign Detta är en dossökande fas 1/2-studie med eskalerande doser av DeltaRex-G som ges intravenöst i 7 dagar på sjukhus, med ett randomiseringsschema vid MTD.

Studien kommer att omfatta upp till tre kohorter med ökande DeltaRex-G-doser enligt nedan. Studien kommer att använda standarddesignen "Cohort of Three" (Storer, 1989). Tre patienter behandlas på varje dosnivå med expansion till sex patienter per kohort om DLT observeras hos en av de tre initialt inskrivna patienterna vid varje dosnivå. Om ingen DLT inträffar hos 3 patienter, tillåts upptrappning till nästa dosnivå. Den maximala tolererade dosen definieras som den högsta säkert tolererade dosen, där inte mer än en patient upplevde DLT, med nästa högre dosnivå med minst två patienter som upplevde DLT. Ingen dosökning inom patienten kommer att ske.

Patienter inom samma kohort av 3 kommer att behandlas på ett förskjutet sätt, dvs nästa patient kommer att få produkten först efter att föregående patient har avslutat administreringen av alla doser och har utvärderats på dag 14 (eller en vecka efter senaste DeltaRex- G-infusion) för att bedöma säkerheten. Vid MTD, efter att 3 försökspersoner i samma kohort har utvärderats utan DLT, kan försökspersoner i samma kohort behandlas samtidigt.

Patienter som inte fullföljer 7-dagarsbehandlingen kommer att ersättas förutom om patienten utvecklat DLT.

Randomiseringsschema:

Vid den högsta dosnivån eller när MTD bestäms, kommer nio (9) ytterligare patienter att randomiseras till behandlingsarmen + standardvård (SOC) jämfört med enbart standardvård (n = 6 patienter DeltaRex-G och 3 SOC i varje grupp). Patienterna kommer att matchas efter symtom (t.ex. SpO2 >94 % vid tidpunkten för screening), ålder (inom 10 år eller åtminstone mindre än eller mer än 65 år), ras (svart vs icke-svart) och kön.

Dos av DeltaRex-G: Eskalerande doser av DeltaRex-G i.v dagligen i 7 dagar:

Antal poäng. Dosnivå Dos, cfu Max.Volym/24 timmar

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Övervakningsplan:

Patientens kliniska status inklusive behov eller varaktighet av mekanisk ventilationsterapi, förändring i syremättnad, blodvärden, lung-, lever- och njurfunktion och vitala tecken, proinflammatoriska cytokiner, inklusive IL-6, IL-12 och tumörnekrosfaktor α, CRP, LDH, D-Dimer, serumferritin, lungröntgen övervakas enligt protokollet och vid behov hos inlagda patienter under behandlingsperioden, en vecka senare och varje månad i 6 månader.

Analys av Primary Endpoint Safety-analys kommer att utföras. Studien kommer att använda standarddesignen "cohort of three". Tre patienter behandlas vid varje dosnivå med expansion till sex patienter per kohort om DLT observeras hos en av de tre initialt inskrivna patienterna vid varje dosnivå. Den maximala tolererade dosen definieras som den högsta säkert tolererade dosen, där inte mer än en patient upplevde DLT, med nästa högre dosnivå med minst två patienter som upplevde DLT. Ingen intrapatientupptrappning kommer att ske.

Dosbegränsande toxicitet, maximal tolererad dos, incidens och svårighetsgrad av biverkningar och signifikanta laboratorieavvikelser är den primära effektmåttet. Säkerhetsanalyser kommer att utföras på alla patienter.

Patientincidensen av alla behandlingsrelaterade biverkningar kommer att tabelleras efter systemorganklass och föredragen term. Tabeller över dödliga biverkningar, allvarliga biverkningar, behandlingsrelaterade biverkningar och biverkningar som leder till utträde från undersökningsprodukten kommer också att tillhandahållas. Sammanfattande statistik kommer att tillhandahållas för totalt antal doser, genomsnittlig administrerad dos och varaktighet för varje behandling.

Analys av sekundär effektanalys kommer att genomföras. Förändringar i klinisk status såsom feber, andningsbesvär, lunginflammation, hosta, nysningar, diarré kommer att dokumenteras. ECOG-poäng, dödlighet, längd på sjukhusvistelse, respiratorbehandlingens längd, längd på intensivvårdsavdelning och förändringar i cytokinmönster kommer att jämföras med historiska kontroller.