CORONA：一项使用 DeltaRex-G 基因疗法治疗有症状的 COVID-19 的研究 (CORONA)
CORONA：使用 DeltaRex-G 基因疗法治疗有症状的 COVID-19 的 1/2 期研究
COVID-19 是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 引起的传染病。COVID-19 会导致危及生命的并发症，称为细胞因子释放综合症或细胞因子风暴和急性呼吸窘迫综合症。 这些并发症是这场全球大流行的主要死亡原因。 全球正在进行 1000 多项临床试验，以诊断、治疗和改善 COVID-19 的侵袭性临床过程。 研究人员提出了第一个，也是迄今为止唯一一个有可能解决这一紧迫未满足医疗需求的基因治疗解决方案。
基本原理
- COVID-19 诱发的 ARDS 受损的肺环境与肿瘤微环境（通过侵入肿瘤或病毒诱导的免疫反应导致组织破坏而暴露的胶原蛋白，以及激活的增殖细胞（癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞）的存在之间存在惊人的相似性或 COVID-19 中活化的 T 细胞、巨噬细胞和肺成纤维细胞）；
- DeltaRex-G 是一种寻病逆转录载体，编码细胞杀灭显性失活人细胞周期蛋白 G1 作为遗传有效载荷）。 当静脉内注射时，DeltaRex-G 纳米颗粒具有一个导航系统，该系统以受损组织（例如，皮肤）中暴露的胶原蛋白（XC 蛋白）为目标。 发炎的肺、肾等），从而增加受伤部位的有效药物浓度，在 COVID-19 诱发的活化/增殖性 T 细胞附近。 我们的假设是 DeltaRex-G 然后进入快速分裂的 T 细胞并通过阻止 G1 细胞分裂周期杀死它们，从而减少细胞因子释放和 ARDS；
- 静脉注射 DeltaRex-G 由于其导航系统（靶向特性）将 DeltaRex-G 的生物分布限制在异常发现暴露的胶原 (XC) 蛋白的损伤区域，因此具有最小的全身毒性；和
- DeltaRex-G 目前在 FDA 批准的“试用权”或针对中等规模人群的第 4 阶段癌症的扩展访问计划中可用。 为获得这一批准，FDA 要求 DeltaRex-G 在早期临床试验中证明其安全性和有效性。
研究概览
详细说明
背景和拟议的研究重要性
2019 年冠状病毒病是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 引起的传染病。COVID-19 会导致危及生命的并发症，称为细胞因子释放综合症或细胞因子风暴和急性呼吸窘迫综合症。 这些并发症是这场全球大流行的主要死亡原因。 全球正在进行 1000 多项临床试验，以诊断、治疗和改善 COVID-19 的侵袭性临床过程。 研究人员提出了第一个，也是迄今为止唯一一个有可能解决这一紧迫未满足医疗需求的基因治疗解决方案。
基本原理
- COVID-19 诱发的 ARDS 受损的肺环境与肿瘤微环境（通过侵入肿瘤或病毒诱导的免疫反应导致组织破坏而暴露的胶原蛋白，以及激活的增殖细胞（癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞）的存在之间存在惊人的相似性或 COVID-19 中活化的 T 细胞、巨噬细胞和肺成纤维细胞）；
- DeltaRex-G 是一种寻病逆转录载体，编码细胞杀灭显性失活人细胞周期蛋白 G1 作为遗传有效载荷。 DeltaRex-G 纳米颗粒具有一个导航系统，该系统以受伤组织中暴露的胶原蛋白为目标，从而增加受伤部位的有效药物浓度，在 COVID-19 诱发的活化/增殖 T 细胞附近。 然后 DeltaRex-G 进入快速分裂的 T 细胞并通过阻止 G1 细胞分裂周期杀死它们，从而减少细胞因子释放；
- 静脉内的 DeltaRex-G 具有最小的全身毒性，因为它具有寻找疾病的特性，这种特性将 DeltaRex-G 的生物分布限制在异常发现暴露的胶原蛋白的损伤区域；和
- DeltaRex-G 目前在 FDA 批准的“试用权”或针对中等规模人群的第 4 阶段癌症的扩展访问计划中可用。 为获得这一批准，FDA 要求 DeltaRex-G 在早期临床试验中证明其安全性和有效性。
研究设计 这是一项寻求剂量的 1/2 期研究，在医院环境中使用递增剂量的 DeltaRex-G 静脉内给药 7 天，并采用 MTD 随机方案。
该研究将包括多达三个队列，增加 DeltaRex-G 剂量，如下所示。 该研究将采用标准的“三人队列”设计（Storer，1989）。 如果在每个剂量水平的三个最初登记的患者中的一个观察到 DLT，则每个剂量水平治疗三名患者并扩大到每个队列 6 名患者。 如果 3 名患者未发生 DLT，则允许升级至下一个剂量水平。 最大耐受剂量定义为最高安全耐受剂量，其中不超过一名患者经历 DLT，下一个更高剂量水平至少有两名患者经历 DLT。 不会发生患者体内剂量增加。
同一 3 人队列中的患者将以交错的方式接受治疗，即下一个受试者将仅在前一个受试者完成所有剂量的给药并在第 14 天（或最后一次 DeltaRex-后一周）进行评估后接受产品G输液）来评估安全性。 在 MTD 时，在同一队列中的 3 名受试者已在没有 DLT 的情况下进行评估后，同一队列中的受试者可以同时接受治疗。
未完成 7 天治疗的患者将被替换，除非患者出现 DLT。
随机化模式：
在最高剂量水平或确定 MTD 时，九 (9) 名额外患者将被随机分配到治疗组 + 护理标准 (SOC) 与单独护理标准（n = 6 名患者 DeltaRex-G 和 3 个 SOC团体）。 患者将根据症状进行匹配（例如 筛选时 SpO2 >94%）、年龄（10 岁以内或至少小于或大于 65 岁）、种族（黑人与非黑人）和性别。
DeltaRex-G 的剂量：每天增加 DeltaRex-G 的剂量，持续 7 天：
点数 剂量水平 剂量，cfu Max.Volume/24 hrs
3-6 I 1 x 10e11 200 毫升 3-6 II 2 x 10e11 200 毫升 3-6 III 3 x 10e11 200 毫升
监测计划：
患者的临床状况，包括机械通气治疗的需要或持续时间、血氧饱和度的变化、血细胞计数、肺、肝和肾功能和生命体征、促炎细胞因子，包括 IL-6、IL-12 和肿瘤坏死因子 α、CRP、 LDH、D-二聚体、血清铁蛋白、胸部 X 光片在治疗期间、1 周后和每月 6 个月内按照方案中的规定和住院患者的需要进行监测。
将进行主要终点安全性分析。 该研究将采用标准的“三人队列”设计。 如果在每个剂量水平的三个最初登记的患者中的一个观察到 DLT，则每个剂量水平治疗 3 名患者并扩大到每个队列 6 名患者。 最大耐受剂量定义为最高安全耐受剂量，其中不超过一名患者经历 DLT，下一个更高剂量水平至少有两名患者经历 DLT。 不会发生患者内部升级。
剂量限制性毒性、最大耐受剂量、不良事件的发生率和严重程度以及显着的实验室异常是主要终点。 将对所有患者进行安全性分析。
所有治疗相关 AE 的患者发生率将按系统器官类别和首选术语制成表格。 还将提供致命不良事件、严重不良事件、治疗相关 AE 和导致退出研究产品的不良事件的表格。 将提供剂量总数、施用的平均剂量和每次治疗的持续时间的汇总统计数据。
将进行次要终点疗效分析。 将记录临床状态的变化，例如发烧持续时间、呼吸困难、肺炎、咳嗽、打喷嚏、腹泻。 ECOG 评分、死亡率、住院时间、呼吸器治疗持续时间、重症监护病房停留时间和细胞因子模式的变化将与历史对照进行比较。
研究类型
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
个人必须满足所有纳入标准才有资格参与研究，如下所示：
- ≥ 18 岁的男性或女性
- 通过病毒 RT PCR 确认 COVID-19 呈阳性
- 患有肺炎的严重疾病患者，住院患者诊断为 ARDS
- 能够理解研究的目的和风险，并签署并注明了由研究者的 IRB/伦理委员会批准的书面知情同意书的日期
- 愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性。
- 由以下任何筛选实验室定义的足够的血液学、肾或肝功能
价值观：
i) 中性粒细胞 >1000/uL ii) 血小板 > 75,000/uL iii) 血清肌酐 <1.5 x ULN 或肌酐清除率 < 60 mL/min（使用 Cockcroft Gault 公式） iv) AST/ALT，alk phos <3 x ULN vi ) 总胆红素 <1.5 x ULN
- 所有有生育能力的女性都必须进行阴性妊娠试验，并且所有受试者必须同意与其伴侣一起使用高效的避孕方法（手术绝育或使用避孕套或隔膜与杀精剂凝胶或宫内节育器结合使用的屏障避孕）从进入研究到最后一次给药后 2 个月。
排除标准：
所有在基线时符合任何排除标准的个人都将被排除在研究参与之外，如下所示：
- 怀孕或哺乳的女性
- 出于任何原因不愿意或不能遵守研究方案
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：DeltaRex-G
每天静脉注射 DeltaRex-G 的剂量递增，持续 7 天，如下所示： 剂量水平 I：3-6 名患者将接受 1 x 10e11 cfu/剂量 剂量水平 II：3-6 名患者将接受 2 x 10e11 cfu/剂量 剂量水平 III：3-6 名患者将接受 3 x 10e11 cfu/剂量 |
这是一项开放标签、寻求剂量的 1/2 期研究，使用递增剂量的 DeltaRex-G 在医院环境中静脉注射 7 天。 该研究将采用标准的“三人队列”设计（Storer，1989）。 如果在每个剂量水平的三个最初登记的患者中的一个观察到 DLT，则每个剂量水平治疗 3 名患者并扩大到每个队列 6 名患者。 如果 3 名患者未发生 DLT，则允许升级至下一个剂量水平。 最大耐受剂量定义为最高安全耐受剂量，其中不超过一名患者经历 DLT，下一个更高剂量水平至少有两名患者经历 DLT。 不会发生患者体内剂量增加。 未完成 7 天治疗的患者将被替换。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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最大耐受剂量
大体时间：3周
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该研究将采用标准的“三人队列”设计（Storer，1989）。
如果在每个剂量水平的三个最初登记的患者中的一个观察到 DLT，则每个剂量水平治疗 3 名患者并扩大到每个队列 6 名患者。
最大耐受剂量定义为最高安全耐受剂量，其中不超过一名患者经历 DLT，下一个更高剂量水平至少有两名患者经历 DLT。
不会发生患者内部升级。
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3周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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生存
大体时间：2个月
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存活时间
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2个月
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住院
大体时间：3周
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入院时间至出院时间
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3周
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呼吸机治疗
大体时间：3周
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从开始机械通气到拔管或死亡的时间
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3周
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重症监护室住院
大体时间：3周
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从开始重症监护到出院到普通病房的时间
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3周
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细胞因子模式
大体时间：3周
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改善血清细胞因子 IL-6、IL12、TNF α
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3周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sant P Chawla, MD、Mission Community Hospital
出版物和有用的链接
一般刊物
- Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF, Tan W; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020 Feb 20;382(8):727-733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017. Epub 2020 Jan 24.
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- Wu KJ, Yee A, Zhu NL, Gordon EM, Hall FL. Characterization of differential gene expression in monkey arterial neointima following balloon catheter injury. Int J Mol Med. 2000 Oct;6(4):433-40.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- AF20-203
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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