CORONA: DeltaRex-G-geeniterapiaa käyttävä tutkimus oireelliseen COVID-19:ään (CORONA)

Tausta ja ehdotetun tutkimuksen merkitys

Koronavirustauti 2019 on vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n aiheuttama tartuntatauti. COVID-19 aiheuttaa hengenvaarallisia komplikaatioita, jotka tunnetaan nimellä sytokiinien vapautumisoireyhtymä tai sytokiinimyrsky ja akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä. Nämä komplikaatiot ovat tärkeimmät kuolinsyyt tässä maailmanlaajuisessa pandemiassa. Maailmanlaajuisesti on meneillään yli 1000 kliinistä tutkimusta COVID-19:n aggressiivisen kliinisen kulun diagnosoimiseksi, hoitamiseksi ja parantamiseksi. Tutkijat ehdottavat ensimmäistä ja toistaiseksi ainoaa geeniterapiaratkaisua, jolla on potentiaalia vastata tähän kiireelliseen tyydyttämättömään lääketieteelliseen tarpeeseen.

Perustelut

1. COVID-19-indusoidun ARDS:n vaurioituneen keuhkoympäristön ja kasvaimen mikroympäristön välillä on silmiinpistäviä yhtäläisyyksiä (alttiina kollageenia tunkeutuneen kasvaimen tai viruksen aiheuttaman immuunivasteen aiheuttamasta kudostuhosta ja aktivoitujen proliferatiivisten solujen (syöpäsolujen ja kasvaimeen liittyvien fibroblastien) välillä. tai aktivoidut T-solut, makrofagit ja keuhkojen fibroblastit COVID-19:ssä);
2. DeltaRex-G on sairautta etsivä retrovektori, joka koodaa sytosidisesti hallitsevaa negatiivista ihmisen sykliini G1:tä geneettisenä hyötykuormana. DeltaRex-G-nanohiukkasissa on navigointijärjestelmä, joka kohdistaa paljastuneita kollageeniproteiineja vaurioituneissa kudoksissa ja lisää näin tehokasta lääkepitoisuutta vauriokohdissa COVID-19:n aiheuttamien aktivoituneiden/proliferatiivisten T-solujen läheisyydessä. DeltaRex-G menee sitten nopeasti jakautuviin T-soluihin ja tappaa ne pysäyttämällä G1-solujen jakautumissyklin, mikä vähentää sytokiinien vapautumista;
3. Laskimonsisäisellä DeltaRex-G:llä on minimaalinen systeeminen toksisuus johtuen sen tautia etsivistä ominaisuuksista, mikä rajoittaa DeltaRex-G:n biologista jakautumista vain vaurioalueille, joilla paljastuneita kollageeniproteiineja löytyy epänormaalisti; ja
4. DeltaRex-G on tällä hetkellä saatavilla FDA:n hyväksymässä "Right to Try" tai laajennetussa pääsyohjelmassa vaiheen 4 syöpiin keskikokoiselle populaatiolle. Tämän hyväksynnän saamiseksi FDA edellyttää, että DeltaRex-G on osoittanut turvallisuuden ja tehon varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa.

Tutkimussuunnitelma Tämä on annoshakuvaiheen 1/2 tutkimus, jossa käytetään kasvavia DeltaRex-G-annoksia laskimoon annettuna 7 päivän ajan sairaalaympäristössä satunnaistuskaaviolla MTD:ssä.

Tutkimukseen kuuluu enintään kolme kohorttia, joiden DeltaRex-G-annoksia kasvatetaan alla olevan kuvan mukaisesti. Tutkimuksessa käytetään standardi "Cohort of Three" -suunnittelua (Storer, 1989). Kolmea potilasta hoidetaan kullakin annostasolla siten, että se kasvaa kuuteen potilaaseen kohorttia kohden, jos DLT:tä havaitaan yhdellä kolmesta alun perin rekisteröidystä potilaasta kullakin annostasolla. Jos DLT:tä ei esiinny kolmella potilaalla, nostaminen seuraavalle annostasolle sallitaan. Suurin siedetty annos määritellään suurimmaksi turvallisesti siedetyksi annokseksi, jossa korkeintaan yksi potilas koki DLT:tä, ja seuraavalla korkeammalla annostasolla on vähintään kaksi potilasta, jotka kokivat DLT:n. Potilaan sisäistä annosta ei nosteta.

Potilaita, jotka kuuluvat samaan kohorttiin 3, hoidetaan porrastetusti, eli seuraava koehenkilö saa tuotteen vasta sen jälkeen, kun edellinen koehenkilö on saanut kaikki annokset ja hänet on arvioitu päivänä 14 (tai viikon kuluttua viimeisestä DeltaRex-annoksesta). G-infuusio) turvallisuuden arvioimiseksi. MTD:ssä sen jälkeen, kun 3 potilasta samassa kohortissa on arvioitu ilman DLT:tä, saman kohortin koehenkilöitä voidaan hoitaa samanaikaisesti.

Potilaat, jotka eivät suorita 7 päivän hoitoa loppuun, korvataan, paitsi jos potilaalle kehittyy DLT.

Satunnaistuskaavio:

Korkeimmalla annostasolla tai kun MTD määritetään, yhdeksän (9) lisäpotilasta satunnaistetaan hoitoryhmään + standardihoito (SOC) verrattuna pelkkään hoitoon (n = 6 potilasta DeltaRex-G ja 3 SOC kussakin). ryhmä). Potilaat yhdistetään oireiden mukaan (esim. SpO2 >94 % seulontahetkellä), ikä (10 vuoden sisällä tai vähintään alle tai yli 65 vuotta), rotu (musta vs. ei-musta) ja sukupuoli.

DeltaRex-G-annos: DeltaRex-G:n i.v-annoksia suurennetaan päivittäin 7 päivän ajan:

Pts. Annostaso Annos, cfu Max.Volume/24 hrs

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Valvontasuunnitelma:

Potilaan kliininen tila, mukaan lukien mekaanisen ventilaatiohoidon tarve tai kesto, happisaturaation muutos, verenkuvat, keuhkojen, maksan ja munuaisten toiminta ja elintoiminnot, proinflammatoriset sytokiinit, mukaan lukien IL-6, IL-12 ja tuumorinekroositekijä α, CRP, LDH:ta, D-dimeeriä, seerumin ferritiiniä, rintakehän röntgenkuvaa seurataan protokollan mukaisesti ja tarpeen mukaan sairaalahoidossa olevilla potilailla hoitojakson aikana, viikon kuluttua ja joka kuukausi 6 kuukauden ajan.

Ensisijaisen päätepisteen turvallisuusanalyysin analyysi suoritetaan. Tutkimuksessa käytetään vakiomuotoista "kolmen kohorttia". Kolmea potilasta hoidetaan kullakin annostasolla siten, että se kasvaa kuuteen potilaaseen kohorttia kohden, jos DLT:tä havaitaan yhdellä kolmesta alun perin rekisteröidystä potilaasta kullakin annostasolla. Suurin siedetty annos määritellään suurimmaksi turvallisesti siedetyksi annokseksi, jossa korkeintaan yksi potilas koki DLT:tä, ja seuraavalla korkeammalla annostasolla on vähintään kaksi potilasta, jotka kokivat DLT:n. Potilaan sisäistä eskalaatiota ei tapahdu.

Annosta rajoittava toksisuus, suurin siedetty annos, haittatapahtumien ja merkittävien laboratorioarvojen poikkeavuuksien ilmaantuvuus ja vakavuus ovat ensisijainen päätetapahtuma. Kaikille potilaille tehdään turvallisuusanalyysi.

Potilaiden kaikkien hoitoon liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus on taulukoitu elinjärjestelmän ja ensisijaisen termin mukaan. Lisäksi toimitetaan taulukot kuolemaan johtavista haittatapahtumista, vakavista haittatapahtumista, hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista ja haittatapahtumista, jotka johtavat tutkimustuotteen lopettamiseen. Yhteenvetotilastot toimitetaan annosten kokonaismäärästä, keskimääräisestä annetusta annoksesta ja kunkin hoidon kestosta.

Toissijaisen päätepisteen tehokkuusanalyysi suoritetaan. Kliinisen tilan muutokset, kuten kuumeen kesto, hengitysvaikeus, keuhkokuume, yskä, aivastelu ja ripuli, dokumentoidaan. ECOG-pisteitä, kuolleisuutta, sairaalahoidon kestoa, hengityssuojainhoidon kestoa, tehohoitoyksikön kestoa ja muutoksia sytokiinikuviossa verrataan historiallisiin kontrolleihin.