CORONA: uno studio che utilizza la terapia genica DeltaRex-G per il COVID-19 sintomatico (CORONA)

Contesto e importanza della ricerca proposta

La malattia da coronavirus 2019 è una malattia infettiva causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2. COVID-19 causa complicazioni potenzialmente letali note come sindrome da rilascio di citochine o tempesta di citochine e sindrome da distress respiratorio acuto. Queste complicazioni sono le principali cause di morte in questa pandemia globale. Oltre 1000 studi clinici sono in corso in tutto il mondo per diagnosticare, trattare e migliorare il decorso clinico aggressivo di COVID-19. I ricercatori propongono la prima e finora unica soluzione di terapia genica che ha il potenziale per affrontare questa urgente esigenza medica insoddisfatta.

Fondamento logico

1. Esistono sorprendenti somiglianze tra l'ambiente polmonare danneggiato dell'ARDS indotto da COVID-19 e il microambiente tumorale (collagene esposto dalla distruzione dei tessuti da parte del tumore invasivo o dalla risposta immunitaria indotta dal virus e presenza di cellule proliferative attivate (cellule tumorali e fibroblasti associati al tumore o cellule T attivate, macrofagi e fibroblasti polmonari in COVID-19);
2. DeltaRex-G è un retrovettore in cerca di malattia che codifica una ciclina G1 umana negativa dominante citocida come carico utile genetico. Le nanoparticelle DeltaRex-G hanno un sistema di navigazione che prende di mira le proteine ​​collagene esposte nei tessuti danneggiati, aumentando così l'effettiva concentrazione del farmaco nei siti di lesione, in prossimità delle cellule T attivate/proliferative evocate da COVID-19. Il DeltaRex-G entra quindi nelle cellule T in rapida divisione e le uccide arrestando il ciclo di divisione delle cellule G1, riducendo quindi il rilascio di citochine;
3. DeltaRex-G per via endovenosa ha una tossicità sistemica minima grazie alle sue proprietà di ricerca della malattia che limitano la biodistribuzione di DeltaRex-G solo alle aree di lesione in cui si trovano in modo anomalo le proteine ​​collagene esposte; E
4. DeltaRex-G è attualmente disponibile nel "Right to Try" approvato dalla FDA o nel programma di accesso esteso per i tumori in stadio 4 per una popolazione di dimensioni intermedie. Per ottenere questa approvazione, la FDA richiede che DeltaRex-G abbia dimostrato sicurezza ed efficacia nei primi studi clinici.

Disegno dello studio Si tratta di uno studio di fase 1/2 di ricerca della dose che utilizza dosi crescenti di DeltaRex-G somministrate per via endovenosa per 7 giorni in ambiente ospedaliero, con uno schema di randomizzazione all'MTD.

Lo studio includerà fino a tre coorti con dosi crescenti di DeltaRex-G come mostrato di seguito. Lo studio utilizzerà il disegno standard "Cohort of Three" (Storer, 1989). Tre pazienti vengono trattati a ciascun livello di dose con espansione a sei pazienti per coorte se si osserva DLT in uno dei tre pazienti inizialmente arruolati a ciascun livello di dose. Se non si verifica alcuna DLT in 3 pazienti, sarà consentito l'aumento al livello di dose successivo. La dose massima tollerata è definita come la più alta dose tollerata in modo sicuro, in cui non più di un paziente ha manifestato DLT, con il successivo livello di dose più alto con almeno due pazienti che hanno manifestato DLT. Non avrà luogo alcuna escalation della dose intra-paziente.

I pazienti all'interno della stessa coorte di 3 saranno trattati in modo scaglionato, ovvero il soggetto successivo riceverà il prodotto solo dopo che il soggetto precedente avrà completato la somministrazione di tutte le dosi ed è stato valutato il giorno 14 (o una settimana dopo l'ultimo DeltaRex- G) per valutare la sicurezza. Al MTD, dopo che 3 soggetti nella stessa coorte sono stati valutati senza DLT, i soggetti nella stessa coorte possono essere trattati contemporaneamente.

I pazienti che non completano il trattamento di 7 giorni verranno sostituiti, tranne se il paziente ha sviluppato DLT.

Schema di randomizzazione:

Al livello di dose più elevato o quando viene determinata la MTD, nove (9) pazienti aggiuntivi verranno randomizzati al braccio di trattamento + standard di cura (SOC) rispetto al solo standard di cura (n = 6 pazienti DeltaRex-G e 3 SOC in ciascuno gruppo). I pazienti saranno abbinati in base alla sintomatologia (ad es. SpO2 >94% al momento dello screening), età (entro 10 anni o almeno inferiore o superiore a 65 anni), razza (neri vs non neri) e sesso.

Dose di DeltaRex-G: Dosi crescenti di DeltaRex-G iv al giorno per 7 giorni:

Numero di punti. Dose Livello Dose, cfu Volume max./24 ore

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Piano di monitoraggio:

Stato clinico del paziente, compresa la necessità o la durata della terapia di ventilazione meccanica, variazione della saturazione di ossigeno, emocromo, funzionalità polmonare, epatica e renale e segni vitali, citochine proinfiammatorie, comprese IL-6, IL-12 e fattore di necrosi tumorale α, CRP, LDH, D-Dimero, ferritina sierica, radiografia del torace vengono monitorati come specificato nel protocollo e secondo necessità nei pazienti ospedalizzati durante il periodo di trattamento, una settimana dopo e ogni mese per 6 mesi.

Verrà eseguita l'analisi dell'analisi della sicurezza dell'endpoint primario. Lo studio utilizzerà il design standard "coorte di tre". Tre pazienti vengono trattati a ciascun livello di dose con espansione a sei pazienti per coorte se si osserva DLT in uno dei tre pazienti inizialmente arruolati a ciascun livello di dose. La dose massima tollerata è definita come la più alta dose tollerata in modo sicuro, in cui non più di un paziente ha manifestato DLT, con il successivo livello di dose più alto con almeno due pazienti che hanno manifestato DLT. Non avrà luogo alcuna escalation intra-paziente.

La tossicità dose-limitante, la dose massima tollerata, l'incidenza e la gravità degli eventi avversi e le anomalie di laboratorio significative sono l'endpoint primario. L'analisi di sicurezza sarà eseguita su tutti i pazienti.

L'incidenza del paziente di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento sarà tabulata per classificazione per sistemi e organi e termine preferito. Verranno inoltre fornite tabelle di eventi avversi fatali, eventi avversi gravi, eventi avversi correlati al trattamento ed eventi avversi che hanno portato al ritiro dal prodotto sperimentale. Verranno fornite statistiche riassuntive per il numero totale di dosi, la dose media somministrata e la durata di ciascun trattamento.

Verrà condotta l'analisi dell'analisi dell'efficacia dell'endpoint secondario. Verranno documentati i cambiamenti dello stato clinico come la durata della febbre, lo stress respiratorio, la polmonite, la tosse, gli starnuti, la diarrea. Punteggio ECOG, mortalità, durata della degenza ospedaliera, durata della terapia respiratoria, durata della degenza in unità di terapia intensiva e cambiamenti nel pattern delle citochine saranno confrontati con i controlli storici.