CORONA: En undersøgelse, der bruger DeltaRex-G-genterapi til symptomatisk COVID-19 (CORONA)

Baggrund og foreslået forskningsmæssig betydning

Coronavirus disease 2019 er en infektionssygdom forårsaget af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2. COVID-19 forårsager livstruende komplikationer kendt som Cytokine Release Syndrome eller Cytokine Storm and Acute Respiratory Distress Syndrome. Disse komplikationer er de vigtigste dødsårsager i denne globale pandemi. Over 1000 kliniske forsøg er i gang verden over for at diagnosticere, behandle og forbedre det aggressive kliniske forløb af COVID-19. Efterforskerne foreslår den første og hidtil eneste genterapiløsning, der har potentialet til at imødekomme dette presserende udækkede medicinske behov.

Begrundelse

1. Der er slående ligheder mellem det beskadigede lungemiljø af COVID-19-induceret ARDS og tumormikromiljøet (eksponeret kollagen fra vævsdestruktion ved invaderende tumor eller af virus-induceret immunrespons og tilstedeværelsen af ​​aktiverede proliferative celler (kræftceller og tumorassocierede fibroblaster) eller aktiverede T-celler, makrofager og pulmonale fibroblaster i COVID-19);
2. DeltaRex-G er en sygdomssøgende retrovektor, der koder for en cytocidal dominant negativ human cyclin G1 som genetisk nyttelast. DeltaRex-G nanopartiklerne har et navigationssystem, der retter sig mod eksponerede kollagene proteiner i skadet væv, og dermed øger den effektive lægemiddelkoncentration på skadestederne i nærheden af ​​aktiverede/proliferative T-celler fremkaldt af COVID-19. DeltaRex-G'et går derefter ind i de hurtigt delende T-celler og dræber dem ved at standse G1-celledelingscyklussen, og dermed reducere cytokinfrigivelsen;
3. Intravenøs DeltaRex-G har minimal systemisk toksicitet på grund af dets sygdomssøgende egenskaber, der begrænser biofordelingen af ​​DeltaRex-G kun til områder med skade, hvor eksponerede kollagene proteiner er unormalt fundet; og
4. DeltaRex-G er i øjeblikket tilgængelig i FDA-godkendt "Right to Try" eller udvidet adgangsprogram for fase 4-kræfttilfælde for en mellemstørrelsespopulation. For at opnå denne godkendelse kræver FDA, at DeltaRex-G har demonstreret sikkerhed og effektivitet i tidlige kliniske forsøg.

Undersøgelsesdesign Dette er et dosissøgende fase 1/2-studie, der bruger eskalerende doser af DeltaRex-G givet intravenøst ​​i 7 dage i et hospitalsmiljø med et randomiseringsskema på MTD.

Undersøgelsen vil omfatte op til tre kohorter med stigende DeltaRex-G doser som vist nedenfor. Undersøgelsen vil anvende standarddesignet "Cohort of Three" (Storer, 1989). Tre patienter behandles på hvert dosisniveau med udvidelse til seks patienter pr. kohorte, hvis DLT observeres hos en af ​​de tre initialt indrullerede patienter på hvert dosisniveau. Hvis der ikke forekommer DLT hos 3 patienter, tillades eskalering til næste dosisniveau. Den maksimalt tolererede dosis er defineret som den højeste sikkert tolererede dosis, hvor ikke mere end én patient oplevede DLT, med det næste højere dosisniveau med mindst to patienter, der oplevede DLT. Ingen intra-patient dosiseskalering vil finde sted.

Patienter inden for den samme kohorte på 3 vil blive behandlet på en forskudt måde, dvs. det næste forsøgsperson vil først modtage produktet, efter at det forrige forsøgsperson har afsluttet administrationen af ​​alle doser og er blevet evalueret på dag 14 (eller en uge efter sidste DeltaRex- G-infusion) for at vurdere sikkerheden. På MTD, efter at 3 forsøgspersoner i samme kohorte er blevet evalueret uden DLT, kan forsøgspersoner i samme kohorte behandles samtidigt.

Patienter, der ikke fuldfører 7-dages behandling, vil blive erstattet, undtagen hvis patienten udviklede DLT.

Randomiseringsskema:

Ved det højeste dosisniveau, eller når MTD er bestemt, vil ni (9) yderligere patienter blive randomiseret til behandlingsarmen + standardbehandling (SOC) vs. standardbehandling alene (n = 6 patienter DeltaRex-G og 3 SOC i hver gruppe). Patienterne vil blive matchet i henhold til symptomatologi (f.eks. SpO2 >94 % på screeningstidspunktet), alder (inden for 10 år eller mindst mindre end eller mere end 65 år), race (sort vs ikke-sort) og køn.

Dosis af DeltaRex-G: Eskalerende doser af DeltaRex-G i.v dagligt i 7 dage:

Antal pkt. Dosisniveau Dosis, cfu Max.Volume/24 timer

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Overvågningsplan:

Patientens kliniske status inklusive behov for eller varighed af mekanisk ventilationsbehandling, ændring i iltmætning, blodtal, lunge-, lever- og nyrefunktion og vitale tegn, proinflammatoriske cytokiner, herunder IL-6, IL-12 og tumornekrosefaktor α, CRP, LDH, D-Dimer, serumferritin, røntgen af ​​thorax overvåges som specificeret i protokollen og efter behov hos indlagte patienter i behandlingsperioden, en uge senere og hver måned i 6 måneder.

Analyse af Primær Endpoint Safety-analyse vil blive udført. Undersøgelsen vil anvende standard "kohorte af tre" design. Tre patienter behandles på hvert dosisniveau med udvidelse til seks patienter pr. kohorte, hvis DLT observeres hos en af ​​de tre initialt tilmeldte patienter på hvert dosisniveau. Den maksimalt tolererede dosis er defineret som den højeste sikkert tolererede dosis, hvor ikke mere end én patient oplevede DLT, med det næste højere dosisniveau med mindst to patienter, der oplevede DLT. Der vil ikke ske intra-patient-eskalering.

Dosisbegrænsende toksicitet, maksimal tolereret dosis, forekomst og sværhedsgrad af uønskede hændelser og signifikante laboratorieabnormiteter er det primære endepunkt. Sikkerhedsanalyse vil blive udført på alle patienter.

Patienthyppigheden af ​​alle behandlingsrelaterede AE'er vil blive opstillet i tabelform efter systemorganklasse og foretrukne term. Tabeller over fatale bivirkninger, alvorlige bivirkninger, behandlingsrelaterede bivirkninger og bivirkninger, der fører til tilbagetrækning fra undersøgelsesproduktet, vil også blive leveret. Sammenfattende statistikker vil blive tilvejebragt for det samlede antal doser, den gennemsnitlige administrerede dosis og varigheden af ​​hver behandling.

Analyse af sekundær endepunktseffektivitetsanalyse vil blive udført. Ændring i klinisk status såsom varighed af feber, respirationsbesvær, lungebetændelse, hoste, nysen, diarré vil blive dokumenteret. ECOG-score, dødelighed, længde på hospitalsophold, varighed af respiratorbehandling, varighed af intensivafdelingsophold og ændringer i cytokinmønster vil blive sammenlignet med historiske kontroller.