CORONA: Um estudo usando a terapia genética DeltaRex-G para COVID-19 sintomático (CORONA)

Antecedentes e importância da pesquisa proposta

A doença de coronavírus 2019 é uma doença infecciosa causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave. Estas complicações são as principais causas de morte nesta pandemia global. Mais de 1.000 ensaios clínicos estão em andamento em todo o mundo para diagnosticar, tratar e melhorar o curso clínico agressivo do COVID-19. Os pesquisadores propõem a primeira e, até agora, única solução de terapia genética que tem o potencial de atender a essa necessidade médica urgente e não atendida.

Justificativa

1. Existem semelhanças impressionantes entre o ambiente pulmonar danificado da ARDS induzida por COVID-19 e o microambiente tumoral (colágeno exposto da destruição do tecido por tumor invasor ou pela resposta imune induzida por vírus e presença de células proliferativas ativadas (células cancerígenas e fibroblastos associados ao tumor ou células T ativadas, macrófagos e fibroblastos pulmonares em COVID-19);
2. DeltaRex-G é um retrovetor de busca de doença que codifica uma ciclina G1 humana negativa dominante citocida como carga genética. As nanopartículas DeltaRex-G possuem um sistema de navegação que visa proteínas colagenosas expostas em tecidos lesionados, aumentando assim a concentração efetiva do medicamento nos locais de lesão, nas proximidades de células T ativadas/proliferativas evocadas pelo COVID-19. O DeltaRex-G então entra nas células T que se dividem rapidamente e as mata interrompendo o ciclo de divisão celular G1, reduzindo assim a liberação de citocinas;
3. DeltaRex-G intravenoso tem toxicidade sistêmica mínima devido às suas propriedades de busca de doenças que limitam a biodistribuição de DeltaRex-G apenas para áreas de lesão onde proteínas colagenosas expostas são encontradas anormalmente; e
4. DeltaRex-G está atualmente disponível no programa "Right to Try" ou de acesso expandido aprovado pela FDA para cânceres em estágio 4 para uma população de tamanho intermediário. Para obter essa aprovação, a FDA exige que o DeltaRex-G tenha demonstrado segurança e eficácia em ensaios clínicos iniciais.

Desenho do estudo Este é um estudo de fase 1/2 de busca de dose usando doses crescentes de DeltaRex-G administradas por via intravenosa por 7 dias em um ambiente hospitalar, com um esquema de randomização no MTD.

O estudo incluirá até três coortes com doses crescentes de DeltaRex-G, conforme mostrado abaixo. O estudo empregará o projeto padrão "Coorte de três" (Storer, 1989). Três pacientes são tratados em cada nível de dose com expansão para seis pacientes por coorte se DLT for observado em um dos três pacientes inicialmente inscritos em cada nível de dose. Se nenhum DLT ocorrer em 3 pacientes, o escalonamento para o próximo nível de dose será permitido. A dose máxima tolerada é definida como a dose mais alta tolerada com segurança, onde não mais do que um paciente experimentou DLT, com o próximo nível de dose mais alto tendo pelo menos dois pacientes que experimentaram DLT. Não haverá escalonamento de dose intrapaciente.

Os pacientes dentro da mesma coorte de 3 serão tratados de maneira escalonada, ou seja, o próximo sujeito receberá o produto somente após o sujeito anterior ter concluído a administração de todas as doses e ter sido avaliado no Dia 14 (ou uma semana após o último DeltaRex- G infusão) para avaliar a segurança. No MTD, após 3 indivíduos na mesma coorte terem sido avaliados sem DLT, os indivíduos na mesma coorte podem ser tratados simultaneamente.

Os pacientes que não concluírem o tratamento de 7 dias serão substituídos, exceto se o paciente desenvolver DLT.

Esquema de Randomização:

No nível de dose mais alto ou quando MTD é determinado, nove (9) pacientes adicionais serão randomizados para o braço de tratamento + tratamento padrão (SOC) versus tratamento padrão sozinho (n = 6 pacientes DeltaRex-G e 3 SOC em cada grupo). Os pacientes serão pareados de acordo com a sintomatologia (por exemplo, SpO2 >94% no momento da triagem), idade (dentro de 10 anos ou pelo menos menor ou maior que 65 anos), raça (negro versus não negro) e sexo.

Dose de DeltaRex-G: Doses crescentes de DeltaRex-G i.v diariamente durante 7 dias:

Número de pontos Dose Level Dose, cfu Max.Volume/24 hrs

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Plano de monitoramento:

Estado clínico do paciente, incluindo necessidade ou duração da terapia de ventilação mecânica, alteração na saturação de oxigênio, hemograma, função pulmonar, hepática e renal e sinais vitais, citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-12 e fator de necrose tumoral α, PCR, LDH, D-Dimer, ferritina sérica, radiografia de tórax são monitorados conforme especificado no protocolo e conforme necessário em pacientes hospitalizados durante o período de tratamento, uma semana depois e a cada mês durante 6 meses.

A análise da análise de segurança do endpoint primário será realizada. O estudo empregará o desenho padrão de "coorte de três". Três pacientes são tratados em cada nível de dose com expansão para seis pacientes por coorte se DLT for observado em um dos três pacientes inicialmente inscritos em cada nível de dose. A dose máxima tolerada é definida como a dose mais alta tolerada com segurança, onde não mais do que um paciente experimentou DLT, com o próximo nível de dose mais alto tendo pelo menos dois pacientes que experimentaram DLT. Não haverá escalonamento intra-paciente.

Toxicidade limitante da dose, dose máxima tolerada, incidência e gravidade de eventos adversos e anormalidades laboratoriais significativas são o desfecho primário. A análise de segurança será realizada em todos os pacientes.

A incidência do paciente de todos os EAs relacionados ao tratamento será tabulada por classe de sistema de órgãos e termo preferido. Também serão fornecidas tabelas de eventos adversos fatais, eventos adversos graves, EAs relacionados ao tratamento e eventos adversos que levaram à retirada do produto sob investigação. Estatísticas resumidas serão fornecidas para o número total de doses, dose média administrada e duração de cada tratamento.

Análise de Eficácia de Endpoint Secundário será realizada. Alterações no estado clínico, como duração da febre, dificuldade respiratória, pneumonia, tosse, espirros e diarreia, serão documentadas. O escore ECOG, a mortalidade, o tempo de internação, a duração da terapia respiratória, a duração da permanência na unidade de terapia intensiva e as mudanças no padrão de citocinas serão comparados aos controles históricos.