CORONA: Badanie z wykorzystaniem terapii genowej DeltaRex-G w przypadku objawowego COVID-19 (CORONA)

Tło i proponowane znaczenie badań

Choroba koronawirusowa 2019 to choroba zakaźna wywołana przez koronawirusa 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej. COVID-19 powoduje zagrażające życiu powikłania znane jako zespół uwalniania cytokin lub zespół burzy cytokin i ostrej niewydolności oddechowej. Te powikłania są głównymi przyczynami śmierci w tej globalnej pandemii. Na całym świecie trwa ponad 1000 badań klinicznych w celu diagnozowania, leczenia i poprawy agresywnego przebiegu klinicznego COVID-19. Badacze proponują pierwsze i jak dotąd jedyne rozwiązanie terapii genowej, które może potencjalnie zaspokoić tę pilną niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Racjonalne uzasadnienie

1. Istnieją uderzające podobieństwa między uszkodzonym środowiskiem płuc ARDS wywołanym przez COVID-19 a mikrośrodowiskiem guza (kolagen narażony na zniszczenie tkanki przez inwazję guza lub odpowiedź immunologiczną wywołaną wirusem oraz obecność aktywowanych komórek proliferacyjnych (komórek nowotworowych i fibroblastów związanych z nowotworem) lub aktywowane limfocyty T, makrofagi i fibroblasty płucne w COVID-19);
2. DeltaRex-G to retrowektor poszukujący choroby, kodujący cytobójczą dominującą ujemną ludzką cyklinę G1 jako ładunek genetyczny. Nanocząsteczki DeltaRex-G posiadają system nawigacyjny, który celuje w odsłonięte białka kolagenowe w uszkodzonych tkankach, zwiększając w ten sposób skuteczne stężenie leku w miejscach urazu, w pobliżu aktywowanych/proliferujących limfocytów T wywołanych przez COVID-19. Następnie DeltaRex-G wchodzi do szybko dzielących się komórek T i zabija je, zatrzymując cykl podziału komórek G1, zmniejszając w ten sposób uwalnianie cytokin;
3. Dożylny DeltaRex-G ma minimalną toksyczność ogólnoustrojową ze względu na swoje właściwości wykrywania chorób, które ograniczają biodystrybucję DeltaRex-G tylko do obszarów urazu, w których odsłonięte białka kolagenowe są nieprawidłowo znalezione; I
4. DeltaRex-G jest obecnie dostępny w zatwierdzonym przez FDA programie „Prawo do wypróbowania” lub rozszerzonym programie dostępu dla raka w stadium 4 dla populacji średniej wielkości. Aby uzyskać to zatwierdzenie, FDA wymaga, aby DeltaRex-G wykazał bezpieczeństwo i skuteczność we wczesnych badaniach klinicznych.

Projekt badania Jest to badanie fazy 1/2 z poszukiwaniem dawki, w którym stosuje się rosnące dawki DeltaRex-G podawane dożylnie przez 7 dni w warunkach szpitalnych, ze schematem randomizacji w MTD.

Badanie obejmie do trzech kohort ze zwiększającymi się dawkami DeltaRex-G, jak pokazano poniżej. W badaniu wykorzystany zostanie standardowy projekt „Kohorta trzech” (Storer, 1989). Trzech pacjentów jest leczonych każdym poziomem dawki z rozszerzeniem do sześciu pacjentów na kohortę, jeśli DLT jest obserwowane u jednego z trzech początkowo włączonych pacjentów na każdym poziomie dawki. Jeśli u 3 pacjentów nie wystąpi DLT, dozwolone będzie zwiększenie dawki do następnego poziomu. Maksymalna tolerowana dawka jest zdefiniowana jako najwyższa bezpiecznie tolerowana dawka, przy której nie więcej niż jeden pacjent doświadczył DLT, przy czym następny wyższy poziom dawki dotyczy co najmniej dwóch pacjentów, którzy doświadczyli DLT. Nie nastąpi zwiększenie dawki wewnątrz pacjenta.

Pacjenci z tej samej 3-osobowej kohorty będą leczeni w sposób rozłożony, tj. następny pacjent otrzyma produkt dopiero po zakończeniu podawania wszystkich dawek przez poprzedniego pacjenta i ocenie w dniu 14 (lub tydzień po ostatniej dawce DeltaRex- infuzja G) w celu oceny bezpieczeństwa. W MTD, po ocenie 3 osobników w tej samej kohorcie bez DLT, osobniki w tej samej kohorcie mogą być leczone jednocześnie.

Pacjenci, którzy nie ukończą 7-dniowego leczenia, zostaną zastąpieni, z wyjątkiem przypadków, gdy u pacjenta rozwinie się DLT.

Schemat randomizacji:

Przy najwyższym poziomie dawki lub po określeniu MTD dziewięciu (9) dodatkowych pacjentów zostanie losowo przydzielonych do ramienia leczenia + standardowa opieka (SOC) vs. tylko standardowa opieka (n = 6 pacjentów DeltaRex-G i 3 SOC w każdym Grupa). Pacjenci będą dobierani zgodnie z objawami (np. SpO2 >94% w czasie badania przesiewowego), wiek (w ciągu 10 lat lub co najmniej mniej niż lub więcej niż 65 lat), rasa (czarna vs nie-czarna) i płeć.

Dawka DeltaRex-G: Rosnące dawki DeltaRex-G i.v codziennie przez 7 dni:

Liczba pkt. Dawka Poziom Dawka, cfu Maks.objętość/24 godz

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Plan monitorowania:

Stan kliniczny pacjenta, w tym konieczność lub czas trwania wentylacji mechanicznej, zmiana saturacji, morfologia krwi, czynność płuc, wątroby i nerek oraz parametry życiowe, cytokiny prozapalne, w tym IL-6, IL-12, czynnik martwicy nowotworów α, CRP, LDH, D-Dimer, ferrytyna w surowicy, RTG klatki piersiowej są monitorowane zgodnie z protokołem iw razie potrzeby u pacjentów hospitalizowanych w okresie leczenia, po tygodniu i co miesiąc przez 6 miesięcy.

Przeprowadzona zostanie analiza analizy bezpieczeństwa pierwszorzędowego punktu końcowego. W badaniu wykorzystany zostanie standardowy projekt „kohorty trzech”. Trzech pacjentów jest leczonych każdym poziomem dawki z rozszerzeniem do sześciu pacjentów na kohortę, jeśli DLT jest obserwowane u jednego z trzech początkowo włączonych pacjentów na każdym poziomie dawki. Maksymalna tolerowana dawka jest zdefiniowana jako najwyższa bezpiecznie tolerowana dawka, przy której nie więcej niż jeden pacjent doświadczył DLT, przy czym następny wyższy poziom dawki dotyczy co najmniej dwóch pacjentów, którzy doświadczyli DLT. Nie będzie miała miejsca eskalacja wewnątrz pacjenta.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest toksyczność ograniczająca dawkę, maksymalna tolerowana dawka, częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych oraz znaczące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona u wszystkich pacjentów.

Częstość występowania wszystkich AE związanych z leczeniem zostanie zestawiona w tabeli według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu. Przedstawione zostaną również tabele zdarzeń niepożądanych zakończonych zgonem, poważnych zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem oraz zdarzeń niepożądanych prowadzących do wycofania badanego produktu. Statystyki podsumowujące zostaną dostarczone dla całkowitej liczby dawek, średniej podanej dawki i czasu trwania każdego leczenia.

Zostanie przeprowadzona analiza analizy skuteczności drugorzędowych punktów końcowych. Zmiany stanu klinicznego, takie jak czas trwania gorączki, depresja oddechowa, zapalenie płuc, kaszel, kichanie, biegunka zostaną udokumentowane. Wynik ECOG, śmiertelność, długość pobytu w szpitalu, czas trwania terapii respiratorem, czas pobytu na oddziale intensywnej terapii oraz zmiany we wzorcu cytokin zostaną porównane z historycznymi kontrolami.