CORONA: A DeltaRex-G génterápiát alkalmazó tanulmány a tünetekkel járó COVID-19 kezelésére (CORONA)

Háttér és a javasolt kutatás fontossága

A 2019-es koronavírus-betegség a koronavírus 2 súlyos akut légúti szindróma által okozott fertőző betegség. A COVID-19 életveszélyes szövődményeket okoz, amelyeket citokin-felszabadulási szindrómaként vagy citokinviharként és akut légzési distressz szindrómaként ismerünk. Ezek a szövődmények a fő halálokok ebben a globális világjárványban. Világszerte több mint 1000 klinikai vizsgálat folyik a COVID-19 agresszív klinikai lefolyásának diagnosztizálására, kezelésére és javítására. A kutatók az első és eddig egyetlen olyan génterápiás megoldást javasolják, amely képes kielégíteni ezt a sürgős kielégítetlen orvosi szükségletet.

Indoklás

1. Megdöbbentő hasonlóságok vannak a COVID-19 által kiváltott ARDS károsodott tüdőkörnyezete és a tumor mikrokörnyezete között (az invazív tumor vagy a vírus által kiváltott immunválasz által okozott szövetpusztulásból származó kollagén, valamint az aktivált proliferatív sejtek (ráksejtek és daganathoz kapcsolódó fibroblasztok) között. vagy aktivált T-sejtek, makrofágok és tüdőfibroblasztok COVID-19-ben);
2. A DeltaRex-G egy betegséget kereső retrovektor, amely egy citocid domináns negatív humán ciklin G1-et kódol genetikai hasznos terhelésként. A DeltaRex-G nanorészecskék olyan navigációs rendszerrel rendelkeznek, amely a sérült szövetekben a szabaddá vált kollagén fehérjéket célozza meg, így növelve a hatásos gyógyszerkoncentrációt a sérülés helyén, a COVID-19 által kiváltott aktivált/proliferatív T-sejtek közelében. A DeltaRex-G ezután behatol a gyorsan osztódó T-sejtekbe, és elpusztítja azokat a G1 sejtosztódási ciklus leállításával, ezáltal csökkentve a citokin felszabadulását;
3. Az intravénás DeltaRex-G minimális szisztémás toxicitást mutat betegségkereső tulajdonságainak köszönhetően, amely a DeltaRex-G biológiai eloszlását csak azokra a sérülési területekre korlátozza, ahol abnormálisan találhatók kollagén fehérjék; és
4. A DeltaRex-G jelenleg elérhető az FDA által jóváhagyott "Right to Try" vagy kiterjesztett hozzáférési programban a 4. stádiumú rákos megbetegedések számára egy közepes méretű populáció számára. A jóváhagyás megszerzéséhez az FDA megköveteli, hogy a DeltaRex-G biztonságos és hatékony legyen a korai klinikai vizsgálatok során.

A vizsgálat felépítése Ez egy dóziskereső, 1/2 fázisú vizsgálat, amelyben a DeltaRex-G növekvő dózisait intravénásan adják be 7 napon keresztül kórházi körülmények között, az MTD randomizációs sémájával.

A vizsgálat legfeljebb három csoportot foglal magában, növekvő DeltaRex-G dózisokkal, az alábbiak szerint. A tanulmány a szabványos "Cohort of Three" elrendezést fogja alkalmazni (Storer, 1989). Három beteget kezelnek minden dózisszinten, és kohorszonként hat betegre bővülnek, ha DLT-t figyeltek meg a kezdetben bevont három beteg közül az egyes dózisszinteken. Ha 3 betegnél nem jelentkezik DLT, megengedett a következő dózisszintre való emelés. A maximális tolerálható dózis a legmagasabb biztonságosan tolerálható dózis, ahol legfeljebb egy beteg tapasztalt DLT-t, és a következő magasabb dózisszint legalább két betegnél tapasztalt DLT-t. A betegen belüli dózisemelés nem történik meg.

Az ugyanabban a 3-as kohorszban lévő betegek kezelése szakaszosan történik, azaz a következő alany csak akkor kapja meg a készítményt, ha az előző alany befejezte az összes dózis beadását, és a 14. napon (vagy egy héttel az utolsó DeltaRex-kezelés után) kiértékelték. G infúzió) a biztonság értékeléséhez. Az MTD-n, miután ugyanabban a kohorszban 3 alanyt DLT nélkül értékeltek, az ugyanabban a kohorszban lévő alanyok egyidejűleg is kezelhetők.

Azokat a betegeket, akik nem fejezik be a 7 napos kezelést, helyettesítik, kivéve, ha a betegnél DLT alakult ki.

Randomizációs séma:

A legmagasabb dózisszint mellett vagy az MTD meghatározásakor további kilenc (9) beteget véletlenszerűen besorolnak a kezelési ágba + standard ellátás (SOC) a standard ellátással szemben (n = 6 beteg DeltaRex-G és 3 SOC mindegyikben csoport). A betegeket a tünetek alapján párosítják (pl. SpO2 >94% a szűrés időpontjában), életkor (10 éven belül vagy legalább 65 év alatti vagy nagyobb), rassz (fekete vagy nem fekete) és nem.

A DeltaRex-G adagja: A DeltaRex-G iv. dózisának növelése 7 napon keresztül:

Pontok száma Dózisszint Dózis, cfu Max. Volume/24 óra

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Monitoring terv:

A beteg klinikai állapota, beleértve a gépi lélegeztetés szükségességét vagy időtartamát, az oxigénszaturáció változását, a vérképeket, a tüdő-, a máj- és a vesefunkciót és az életjeleket, a proinflammatorikus citokineket, beleértve az IL-6-ot, IL-12-t és a tumornekrózis faktor α-t, CRP-t, Az LDH, D-Dimer, szérum ferritin, mellkasröntgen monitorozása a protokollban meghatározottak szerint és szükség szerint történik a kórházi betegeknél a kezelés ideje alatt, egy héttel később és 6 hónapon keresztül havonta.

El kell végezni az elsődleges végpont biztonsági elemzésének elemzését. A tanulmány a szabványos "háromból álló csoport" elrendezést fogja alkalmazni. Három beteget kezelnek minden dózisszinten, és kohorszonként hat betegre bővülnek, ha DLT-t figyeltek meg a kezdetben bevont három beteg közül az egyes dózisszinteken. A maximális tolerálható dózis a legmagasabb biztonságosan tolerálható dózis, ahol legfeljebb egy beteg tapasztalt DLT-t, és a következő magasabb dózisszint legalább két betegnél tapasztalt DLT-t. A betegen belüli eszkalációra nem kerül sor.

Az elsődleges végpont a dóziskorlátozó toxicitás, a maximális tolerálható dózis, a nemkívánatos események és a jelentős laboratóriumi eltérések előfordulása és súlyossága. Biztonsági elemzést végeznek minden betegen.

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események betegek incidenciája szervrendszeri osztályok és preferált kifejezések szerint kerül táblázatba. A végzetes nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események és a vizsgálati termékből való kivonáshoz vezető nemkívánatos események táblázatai is rendelkezésre állnak. Összefoglaló statisztikát adunk az adagok teljes számáról, az átlagos beadott dózisról és az egyes kezelések időtartamáról.

El kell végezni a másodlagos végpont hatékonysági elemzését. A klinikai állapot változásait, például a láz időtartamát, a légzési nehézséget, a tüdőgyulladást, a köhögést, a tüsszögést, a hasmenést dokumentálni kell. Az ECOG-pontszámot, a mortalitást, a kórházi tartózkodás hosszát, a légzőkészülékes kezelés időtartamát, az intenzív osztályon való tartózkodás időtartamát és a citokinmintázat változásait összehasonlítják a korábbi kontrollokkal.