CORONA: En studie med DeltaRex-G-genterapi for symptomatisk COVID-19 (CORONA)

Bakgrunn og foreslått forskningsviktighet

Coronavirus disease 2019 er en infeksjonssykdom forårsaket av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2. COVID-19 forårsaker livstruende komplikasjoner kjent som Cytokine Release Syndrome eller Cytokine Storm and Acute Respiratory Distress Syndrome. Disse komplikasjonene er de viktigste dødsårsakene i denne globale pandemien. Over 1000 kliniske studier pågår over hele verden for å diagnostisere, behandle og forbedre det aggressive kliniske forløpet av COVID-19. Etterforskerne foreslår den første og så langt eneste genterapiløsningen som har potensial til å møte dette presserende udekkede medisinske behovet.

Begrunnelse

1. Det er slående likheter mellom det skadede lungemiljøet til COVID-19-indusert ARDS og tumormikromiljøet (eksponert kollagen fra vevsødeleggelse ved invaderende tumor eller av virusindusert immunrespons, og tilstedeværelse av aktiverte proliferative celler (kreftceller og tumorassosierte fibroblaster) eller aktiverte T-celler, makrofager og lungefibroblaster i COVID-19);
2. DeltaRex-G er en sykdomssøkende retrovektor som koder for en cytocidal dominant negativ human cyclin G1 som genetisk nyttelast. DeltaRex-G nanopartikler har et navigasjonssystem som retter seg mot eksponerte kollagene proteiner i skadet vev, og øker dermed den effektive medikamentkonsentrasjonen på skadestedene, i nærheten av aktiverte/proliferative T-celler fremkalt av COVID-19. DeltaRex-G går deretter inn i de raskt delende T-cellene og dreper dem ved å stoppe G1-celledelingssyklusen, og reduserer dermed cytokinfrigjøring;
3. Intravenøs DeltaRex-G har minimal systemisk toksisitet på grunn av dets sykdomssøkende egenskaper som begrenser biodistribusjonen av DeltaRex-G kun til skadeområder hvor eksponerte kollagene proteiner er unormalt funnet; og
4. DeltaRex-G er for øyeblikket tilgjengelig i FDA-godkjent "Right to Try" eller utvidet tilgangsprogram for kreft i stadium 4 for en middels størrelsespopulasjon. For å få denne godkjenningen krever FDA at DeltaRex-G har vist sikkerhet og effekt i tidlige kliniske studier.

Studiedesign Dette er en dosesøkende fase 1/2-studie som bruker eskalerende doser av DeltaRex-G gitt intravenøst ​​i 7 dager på sykehus, med et randomiseringsskjema ved MTD.

Studien vil inkludere opptil tre kohorter med økende DeltaRex-G-doser som vist nedenfor. Studien vil benytte standard "Cohort of Three"-design (Storer, 1989). Tre pasienter behandles på hvert dosenivå med utvidelse til seks pasienter per kohort dersom DLT observeres hos en av de tre initialt innrullerte pasientene ved hvert dosenivå. Hvis det ikke forekommer DLT hos 3 pasienter, vil eskalering til neste dosenivå tillates. Maksimal tolerert dose er definert som den høyeste trygt tolererte dosen, der ikke mer enn én pasient opplevde DLT, med det neste høyere dosenivået med minst to pasienter som opplevde DLT. Ingen intra-pasient doseeskalering vil finne sted.

Pasienter innenfor samme kohort på 3 vil bli behandlet på en forskjøvet måte, det vil si at neste forsøksperson vil motta produktet først etter at forrige forsøksperson har fullført administrering av alle doser og har blitt evaluert på dag 14 (eller en uke etter siste DeltaRex- G-infusjon) for å vurdere sikkerheten. Ved MTD, etter at 3 forsøkspersoner i samme kohort har blitt evaluert uten DLT, kan forsøkspersoner i samme kohort behandles samtidig.

Pasienter som ikke fullfører 7-dagers behandling vil bli erstattet med mindre pasienten har utviklet DLT.

Randomiseringsskjema:

Ved høyeste dosenivå eller når MTD er bestemt, vil ni (9) ekstra pasienter randomiseres til behandlingsarmen + standardbehandling (SOC) vs. standardbehandling alene (n = 6 pasienter DeltaRex-G og 3 SOC i hver gruppe). Pasienter vil bli matchet i henhold til symptomatologi (f.eks. SpO2 >94 % på tidspunktet for screening), alder (innen 10 år eller minst mindre enn eller over 65 år), rase (svart vs ikke-svart) og kjønn.

Dose av DeltaRex-G: Økende doser av DeltaRex-G i.v daglig i 7 dager:

Antall poeng. Dose Nivå Dose, cfu Maks. Volum/24 timer

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Overvåkingsplan:

Pasientens kliniske status inkludert behov for eller varighet av mekanisk ventilasjonsbehandling, endring i oksygenmetning, blodtelling, lunge-, lever- og nyrefunksjon og vitale tegn, proinflammatoriske cytokiner, inkludert IL-6, IL-12 og tumornekrosefaktor α, CRP, LDH, D-Dimer, serumferritin, røntgen thorax overvåkes som spesifisert i protokollen og etter behov hos innlagte pasienter i løpet av behandlingsperioden, en uke senere, og hver måned i 6 måneder.

Analyse av primær endepunktsikkerhetsanalyse vil bli utført. Studien vil bruke standard "cohort of three" design. Tre pasienter behandles på hvert dosenivå med utvidelse til seks pasienter per kohort dersom DLT observeres hos en av de tre initialt innrullerte pasientene ved hvert dosenivå. Maksimal tolerert dose er definert som den høyeste trygt tolererte dosen, der ikke mer enn én pasient opplevde DLT, med det neste høyere dosenivået med minst to pasienter som opplevde DLT. Ingen intrapasientopptrapping vil finne sted.

Dosebegrensende toksisitet, maksimal tolerert dose, forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser og betydelige laboratorieavvik er det primære endepunktet. Sikkerhetsanalyse vil bli utført på alle pasienter.

Pasientforekomst av alle behandlingsrelaterte bivirkninger vil bli tabellert etter systemorganklasse og foretrukket term. Tabeller over fatale bivirkninger, alvorlige bivirkninger, behandlingsrelaterte bivirkninger og bivirkninger som fører til tilbaketrekning fra undersøkelsesproduktet vil også bli gitt. Sammendragsstatistikk vil bli gitt for totalt antall doser, gjennomsnittlig administrert dose og varighet av hver behandling.

Analyse av sekundær endepunktseffektivitetsanalyse vil bli utført. Endring i klinisk status som varighet av feber, pustebesvær, lungebetennelse, hoste, nysing, diaré vil bli dokumentert. ECOG-skåre, dødelighet, lengde på sykehusopphold, varighet av respiratorbehandling, varighet av intensivavdelingsopphold og endringer i cytokinmønster vil bli sammenlignet med historiske kontroller.