CORONA: un estudio que usa la terapia génica DeltaRex-G para el COVID-19 sintomático (CORONA)

Antecedentes e importancia de la investigación propuesta

La enfermedad por coronavirus 2019 es una enfermedad infecciosa causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2. El COVID-19 causa complicaciones potencialmente mortales conocidas como síndrome de liberación de citocinas o tormenta de citocinas y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Estas complicaciones son las principales causas de muerte en esta pandemia mundial. Se están realizando más de 1000 ensayos clínicos en todo el mundo para diagnosticar, tratar y mejorar el curso clínico agresivo de COVID-19. Los investigadores proponen la primera, y hasta ahora, la única solución de terapia génica que tiene el potencial de abordar esta urgente necesidad médica no cubierta.

Razón fundamental

1. Existen similitudes sorprendentes entre el ambiente pulmonar dañado del SDRA inducido por COVID-19 y el microambiente tumoral (colágeno expuesto de la destrucción del tejido por el tumor invasor o por la respuesta inmunitaria inducida por el virus, y la presencia de células proliferativas activadas (células cancerosas y fibroblastos asociados al tumor). o células T activadas, macrófagos y fibroblastos pulmonares en COVID-19);
2. DeltaRex-G es un retrovector buscador de enfermedades que codifica una ciclina G1 humana negativa dominante citocida como carga útil genética. Las nanopartículas DeltaRex-G tienen un sistema de navegación que se dirige a las proteínas de colágeno expuestas en los tejidos lesionados, lo que aumenta la concentración efectiva del fármaco en los sitios de la lesión, en la vecindad de las células T activadas/proliferativas evocadas por COVID-19. Luego, el DeltaRex-G ingresa a las células T que se dividen rápidamente y las mata al detener el ciclo de división de las células G1 y, por lo tanto, reduce la liberación de citoquinas;
3. DeltaRex-G intravenoso tiene una toxicidad sistémica mínima debido a sus propiedades de búsqueda de enfermedades que limitan la biodistribución de DeltaRex-G solo a áreas de lesión donde se encuentran anormalmente proteínas colágenas expuestas; y
4. DeltaRex-G está actualmente disponible en el "Derecho a probar" o Programa de acceso ampliado aprobado por la FDA para cánceres en etapa 4 para una población de tamaño intermedio. Para obtener esta aprobación, la FDA requiere que DeltaRex-G haya demostrado seguridad y eficacia en los primeros ensayos clínicos.

Diseño del estudio Este es un estudio de fase 1/2 de búsqueda de dosis que utiliza dosis crecientes de DeltaRex-G administradas por vía intravenosa durante 7 días en un entorno hospitalario, con un esquema de aleatorización en el MTD.

El estudio incluirá hasta tres cohortes con dosis crecientes de DeltaRex-G como se muestra a continuación. El estudio empleará el diseño estándar de "cohorte de tres" (Storer, 1989). Se tratan tres pacientes en cada nivel de dosis con expansión a seis pacientes por cohorte si se observa DLT en uno de los tres pacientes inscritos inicialmente en cada nivel de dosis. Si no se produce DLT en 3 pacientes, se permitirá el aumento al siguiente nivel de dosis. La dosis máxima tolerada se define como la dosis más alta tolerada de forma segura, donde no más de un paciente experimentó DLT, y el siguiente nivel de dosis más alto tuvo al menos dos pacientes que experimentaron DLT. No se producirá un aumento de la dosis intrapaciente.

Los pacientes dentro de la misma cohorte de 3 serán tratados de manera escalonada, es decir, el siguiente sujeto recibirá el producto solo después de que el sujeto anterior haya completado la administración de todas las dosis y haya sido evaluado el día 14 (o una semana después del último DeltaRex- G infusión) para evaluar la seguridad. En el MTD, después de que 3 sujetos de la misma cohorte hayan sido evaluados sin DLT, los sujetos de la misma cohorte pueden tratarse simultáneamente.

Los pacientes que no completen el tratamiento de 7 días serán reemplazados, excepto si el paciente desarrolló DLT.

Esquema de aleatorización:

En el nivel de dosis más alto o cuando se determine la MTD, nueve (9) pacientes adicionales serán aleatorizados al brazo de tratamiento + atención estándar (SOC) versus atención estándar sola (n = 6 pacientes DeltaRex-G y 3 SOC en cada grupo). Los pacientes serán emparejados según la sintomatología (p. SpO2 >94 % en el momento de la selección), edad (dentro de los 10 años o al menos menos o más de 65 años), raza (negra frente a no negra) y género.

Dosis de DeltaRex-G: Dosis crecientes de DeltaRex-G i.v diariamente durante 7 días:

Número de puntos Dosis Nivel Dosis, ufc Volumen máx./24 horas

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Plan de Seguimiento:

El estado clínico del paciente, incluida la necesidad o la duración de la terapia de ventilación mecánica, el cambio en la saturación de oxígeno, los recuentos sanguíneos, la función pulmonar, hepática y renal y los signos vitales, las citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6, IL-12 y el factor de necrosis tumoral α, CRP, La LDH, el dímero D, la ferritina sérica y la radiografía de tórax se controlan según lo especificado en el protocolo y según sea necesario en pacientes hospitalizados durante el período de tratamiento, una semana después y cada mes durante 6 meses.

Se realizará un análisis de seguridad del punto final primario. El estudio empleará el diseño estándar de "cohorte de tres". Se tratan tres pacientes en cada nivel de dosis con expansión a seis pacientes por cohorte si se observa DLT en uno de los tres pacientes inscritos inicialmente en cada nivel de dosis. La dosis máxima tolerada se define como la dosis más alta tolerada de forma segura, donde no más de un paciente experimentó DLT, y el siguiente nivel de dosis más alto tuvo al menos dos pacientes que experimentaron DLT. No se llevará a cabo una escalada intra-paciente.

El criterio principal de valoración es la toxicidad limitante de la dosis, la dosis máxima tolerada, la incidencia y la gravedad de los eventos adversos y las anomalías de laboratorio significativas. Se realizará un análisis de seguridad en todos los pacientes.

La incidencia en el paciente de todos los EA relacionados con el tratamiento se tabulará por clasificación de órganos del sistema y término preferido. También se proporcionarán tablas de eventos adversos mortales, eventos adversos graves, EA relacionados con el tratamiento y eventos adversos que condujeron a la retirada del producto en investigación. Se proporcionarán estadísticas resumidas para el número total de dosis, la dosis promedio administrada y la duración de cada tratamiento.

Se llevará a cabo un análisis de la eficacia del criterio de valoración secundario. Se documentará el cambio en el estado clínico, como la duración de la fiebre, dificultad respiratoria, neumonía, tos, estornudos, diarrea. La puntuación ECOG, la mortalidad, la duración de la estancia hospitalaria, la duración de la terapia respiratoria, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y los cambios en el patrón de citoquinas se compararán con los controles históricos.