CORONA: een onderzoek met DeltaRex-G-gentherapie voor symptomatische COVID-19 (CORONA)

Achtergrond en voorgesteld belang van onderzoek

Coronavirusziekte 2019 is een besmettelijke ziekte die wordt veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2. COVID-19 veroorzaakt levensbedreigende complicaties die bekend staan ​​als Cytokine Release Syndrome of Cytokine Storm en Acute Respiratory Distress Syndrome. Deze complicaties zijn de belangrijkste doodsoorzaken in deze wereldwijde pandemie. Wereldwijd zijn er meer dan 1000 klinische onderzoeken gaande om het agressieve klinische beloop van COVID-19 te diagnosticeren, behandelen en verbeteren. De onderzoekers stellen de eerste en tot dusver enige oplossing voor gentherapie voor die het potentieel heeft om aan deze dringende onvervulde medische behoefte te voldoen.

grondgedachte

1. Er zijn opvallende overeenkomsten tussen de beschadigde longomgeving van COVID-19-geïnduceerde ARDS en de micro-omgeving van de tumor (blootgesteld collageen door weefselvernietiging door binnendringende tumor of door de virus-geïnduceerde immuunrespons, en aanwezigheid van geactiveerde proliferatieve cellen (kankercellen en tumor-geassocieerde fibroblasten). of geactiveerde T-cellen, macrofagen en longfibroblasten bij COVID-19);
2. DeltaRex-G is een ziektezoekende retrovector die codeert voor een cytocidaal dominant negatief humaan cycline G1 als genetische lading. De DeltaRex-G-nanodeeltjes hebben een navigatiesysteem dat zich richt op blootgestelde collagene eiwitten in beschadigde weefsels, waardoor de effectieve medicijnconcentratie op de plaatsen van de verwonding wordt verhoogd, in de buurt van geactiveerde/proliferatieve T-cellen die worden opgeroepen door COVID-19. De DeltaRex-G gaat dan de snel delende T-cellen binnen en doodt ze door de G1-celdelingscyclus te stoppen, waardoor de afgifte van cytokine wordt verminderd;
3. Intraveneuze DeltaRex-G heeft minimale systemische toxiciteit vanwege zijn ziektezoekende eigenschappen die de biodistributie van DeltaRex-G alleen beperken tot letselgebieden waar abnormaal blootgestelde collagene eiwitten worden aangetroffen; En
4. DeltaRex-G is momenteel beschikbaar in het door de FDA goedgekeurde "Right to Try" of Expanded Access Program voor stadium 4-kankers voor een middelgrote populatie. Om deze goedkeuring te krijgen, vereist de FDA dat DeltaRex-G de veiligheid en werkzaamheid heeft aangetoond in vroege klinische onderzoeken.

Onderzoeksopzet Dit is een dosiszoekend fase 1/2-onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van stijgende doses DeltaRex-G die gedurende 7 dagen intraveneus worden toegediend in een ziekenhuisomgeving, met een randomisatieschema bij de MTD.

De studie omvat maximaal drie cohorten met toenemende DeltaRex-G-doses, zoals hieronder weergegeven. De studie zal het standaard "Cohort of Three"-ontwerp gebruiken (Storer, 1989). Drie patiënten worden op elk dosisniveau behandeld met uitbreiding tot zes patiënten per cohort als DLT wordt waargenomen bij een van de drie aanvankelijk ingeschreven patiënten op elk dosisniveau. Als er bij 3 patiënten geen DLT optreedt, is escalatie naar het volgende dosisniveau toegestaan. De maximaal getolereerde dosis wordt gedefinieerd als de hoogste veilig getolereerde dosis, waarbij niet meer dan één patiënt DLT heeft ervaren, waarbij het volgende hogere dosisniveau ten minste twee patiënten heeft die DLT hebben ervaren. Er zal geen intra-patiënt dosisescalatie plaatsvinden.

Patiënten binnen hetzelfde cohort van 3 zullen gespreid worden behandeld, d.w.z. de volgende proefpersoon krijgt het product pas nadat de vorige proefpersoon alle doses heeft toegediend en is geëvalueerd op dag 14 (of een week na de laatste DeltaRex-behandeling). G-infusie) om de veiligheid te beoordelen. Bij de MTD kunnen, nadat 3 proefpersonen in hetzelfde cohort zijn geëvalueerd zonder DLT, proefpersonen in hetzelfde cohort gelijktijdig worden behandeld.

Patiënten die de 7-daagse behandeling niet voltooien, worden vervangen, behalve als de patiënt DLT heeft ontwikkeld.

Randomisatieschema:

Bij het hoogste dosisniveau of wanneer MTD is bepaald, zullen negen (9) extra patiënten worden gerandomiseerd naar de behandelingsarm + zorgstandaard (SOC) vs. zorgstandaard alleen (n = 6 patiënten DeltaRex-G en 3 SOC in elk groep). Patiënten worden gematcht op basis van symptomatologie (bijv. SpO2 >94% op het moment van screening), leeftijd (binnen 10 jaar of ten minste jonger dan of ouder dan 65 jaar), ras (zwart versus niet-zwart) en geslacht.

Dosis DeltaRex-G: Escalerende doses DeltaRex-G i.v dagelijks gedurende 7 dagen:

Aantal punten. Dosisniveau Dosis, kve Max.Volume/24 uur

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Bewakingsplan:

Klinische status van de patiënt, inclusief behoefte aan of duur van mechanische beademingstherapie, verandering in zuurstofverzadiging, bloedtellingen, long-, lever- en nierfunctie en vitale functies, pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, IL-12, en tumornecrosefactor α, CRP, LDH, D-Dimer, serumferritine, thoraxfoto's worden gecontroleerd zoals gespecificeerd in het protocol en naar behoefte bij gehospitaliseerde patiënten tijdens de behandelingsperiode, een week later en elke maand gedurende 6 maanden.

Er zal een analyse van de primaire eindpuntveiligheid worden uitgevoerd. De studie zal het standaard "cohort van drie" ontwerp gebruiken. Drie patiënten worden op elk dosisniveau behandeld met uitbreiding tot zes patiënten per cohort als DLT wordt waargenomen bij een van de drie aanvankelijk geregistreerde patiënten op elk dosisniveau. De maximaal getolereerde dosis wordt gedefinieerd als de hoogste veilig getolereerde dosis, waarbij niet meer dan één patiënt DLT heeft ervaren, waarbij het volgende hogere dosisniveau ten minste twee patiënten heeft die DLT hebben ervaren. Er vindt geen intra-patiënt escalatie plaats.

Dosisbeperkende toxiciteit, maximaal getolereerde dosis, incidentie en ernst van bijwerkingen en significante laboratoriumafwijkingen is het primaire eindpunt. Bij alle patiënten zal een veiligheidsanalyse worden uitgevoerd.

Patiëntincidentie van alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen zal worden getabelleerd per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm. Er zullen ook tabellen worden verstrekt met fatale bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, behandelingsgerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen die hebben geleid tot terugtrekking uit het onderzoeksproduct. Samenvattende statistieken zullen worden verstrekt voor het totale aantal doses, de gemiddelde toegediende dosis en de duur van elke behandeling.

Er zal een analyse van de werkzaamheid van het secundaire eindpunt worden uitgevoerd. Veranderingen in de klinische toestand, zoals de duur van de koorts, ademnood, longontsteking, hoesten, niezen, diarree, worden gedocumenteerd. ECOG-score, mortaliteit, duur van ziekenhuisopname, duur van beademingstherapie, duur van verblijf op intensive care-afdeling en veranderingen in cytokinepatroon zullen worden vergeleken met historische controles.