CORONA: Eine Studie mit DeltaRex-G-Gentherapie bei symptomatischem COVID-19 (CORONA)

Hintergrund und vorgeschlagene Forschungsbedeutung

Die Coronavirus-Krankheit 2019 ist eine Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 verursacht wird. COVID-19 verursacht lebensbedrohliche Komplikationen, die als Cytokine Release Syndrome oder Cytokine Storm and Acute Respiratory Distress Syndrome bekannt sind. Diese Komplikationen sind die Haupttodesursachen in dieser globalen Pandemie. Weltweit laufen über 1000 klinische Studien, um den aggressiven klinischen Verlauf von COVID-19 zu diagnostizieren, zu behandeln und zu verbessern. Die Forscher schlagen die erste und bisher einzige Gentherapielösung vor, die das Potenzial hat, diesen dringenden ungedeckten medizinischen Bedarf zu decken.

Begründung

1. Es gibt bemerkenswerte Ähnlichkeiten zwischen der geschädigten Lungenumgebung von COVID-19-induziertem ARDS und der Tumormikroumgebung (freigelegtes Kollagen durch Gewebezerstörung durch eindringenden Tumor oder durch die virusinduzierte Immunantwort und Vorhandensein aktivierter proliferativer Zellen (Krebszellen und tumorassoziierte Fibroblasten). oder aktivierte T-Zellen, Makrophagen und Lungenfibroblasten bei COVID-19);
2. DeltaRex-G ist ein krankheitssuchender Retrovektor, der ein zytozid dominantes negatives humanes Cyclin G1 als genetische Nutzlast kodiert. Die DeltaRex-G-Nanopartikel verfügen über ein Navigationssystem, das auf freiliegende Kollagenproteine ​​in verletzten Geweben abzielt und so die wirksame Arzneimittelkonzentration an den Verletzungsstellen in der Nähe von aktivierten/proliferativen T-Zellen erhöht, die durch COVID-19 hervorgerufen werden. Das DeltaRex-G dringt dann in die sich schnell teilenden T-Zellen ein und tötet sie, indem es den G1-Zellteilungszyklus anhält, wodurch die Zytokinfreisetzung reduziert wird;
3. Intravenöses DeltaRex-G weist eine minimale systemische Toxizität aufgrund seiner krankheitsauslösenden Eigenschaften auf, die die Bioverteilung von DeltaRex-G nur auf Verletzungsbereiche beschränken, in denen exponierte Kollagenproteine ​​anormal gefunden werden; Und
4. DeltaRex-G ist derzeit im Rahmen des von der FDA zugelassenen "Right to Try"- oder Expanded Access-Programms für Krebserkrankungen im Stadium 4 für eine mittelgroße Population erhältlich. Um diese Zulassung zu erhalten, verlangt die FDA, dass DeltaRex-G Sicherheit und Wirksamkeit in frühen klinischen Studien nachgewiesen hat.

Studiendesign Dies ist eine Phase-1/2-Dosissuchstudie mit ansteigenden Dosen von DeltaRex-G, die intravenös für 7 Tage in einem Krankenhaus verabreicht werden, mit einem Randomisierungsschema bei der MTD.

Die Studie umfasst bis zu drei Kohorten mit steigenden DeltaRex-G-Dosen, wie unten gezeigt. Die Studie wird das Standarddesign "Cohort of Three" (Storer, 1989) verwenden. Drei Patienten werden mit jeder Dosisstufe behandelt, mit Ausweitung auf sechs Patienten pro Kohorte, wenn DLT bei einem der drei ursprünglich aufgenommenen Patienten bei jeder Dosisstufe beobachtet wird. Wenn bei 3 Patienten keine DLT auftritt, ist eine Eskalation auf die nächste Dosisstufe zulässig. Die maximal tolerierte Dosis ist definiert als die höchste sicher tolerierte Dosis, bei der nicht mehr als ein Patient DLT erlitten hat, wobei die nächsthöhere Dosis bei mindestens zwei Patienten mit DLT aufgetreten ist. Es findet keine Dosiseskalation innerhalb des Patienten statt.

Patienten innerhalb derselben 3er-Kohorte werden gestaffelt behandelt, d. h. der nächste Proband erhält das Produkt erst, nachdem der vorherige Proband die Verabreichung aller Dosen abgeschlossen hat und an Tag 14 (oder eine Woche nach der letzten DeltaRex-Behandlung) untersucht wurde. G-Infusion) zur Beurteilung der Sicherheit. Bei der MTD können, nachdem 3 Probanden in derselben Kohorte ohne DLT bewertet wurden, Probanden in derselben Kohorte gleichzeitig behandelt werden.

Patienten, die die 7-tägige Behandlung nicht abschließen, werden ersetzt, es sei denn, der Patient hat eine DLT entwickelt.

Randomisierungsschema:

Bei der höchsten Dosisstufe oder wenn MTD bestimmt wird, werden neun (9) zusätzliche Patienten randomisiert dem Behandlungsarm + Behandlungsstandard (SOC) vs. Behandlungsstandard allein zugeteilt (n = jeweils 6 Patienten DeltaRex-G und 3 SOC). Gruppe). Die Patienten werden entsprechend der Symptomatik (z. SpO2 > 94 % zum Zeitpunkt des Screenings), Alter (innerhalb von 10 Jahren oder mindestens unter oder über 65 Jahren), Rasse (schwarz vs. nicht schwarz) und Geschlecht.

Dosis von DeltaRex-G: Eskalierende Dosen von DeltaRex-G i.v. täglich für 7 Tage:

Anzahl Pkt. Dosis Stufe Dosis, cfu Max.Volumen/24 Std

3-6 I 1 x 10e11 200 ml 3-6 II 2 x 10e11 200 ml 3-6 III 3 x 10e11 200 ml

Überwachungsplan:

Klinischer Zustand des Patienten, einschließlich Notwendigkeit oder Dauer einer mechanischen Beatmungstherapie, Änderung der Sauerstoffsättigung, Blutbild, Lungen-, Leber- und Nierenfunktion und Vitalfunktionen, proinflammatorische Zytokine, einschließlich IL-6, IL-12 und Tumornekrosefaktor α, CRP, LDH, D-Dimer, Serum-Ferritin, Röntgen-Thorax werden wie im Protokoll angegeben und bei Bedarf bei stationären Patienten während des Behandlungszeitraums, eine Woche später und jeden Monat für 6 Monate überwacht.

Es wird eine Analyse der Sicherheit des primären Endpunkts durchgeführt. Die Studie wird das Standarddesign „Kohorte von drei“ verwenden. Drei Patienten werden mit jeder Dosisstufe behandelt, mit Ausweitung auf sechs Patienten pro Kohorte, wenn DLT bei einem der drei ursprünglich aufgenommenen Patienten bei jeder Dosisstufe beobachtet wird. Die maximal tolerierte Dosis ist definiert als die höchste sicher tolerierte Dosis, bei der nicht mehr als ein Patient DLT erlitten hat, wobei die nächsthöhere Dosis bei mindestens zwei Patienten mit DLT aufgetreten ist. Es findet keine Intra-Patient-Eskalation statt.

Die dosislimitierende Toxizität, die maximal tolerierte Dosis, das Auftreten und der Schweregrad unerwünschter Ereignisse und signifikante Laboranomalien sind die primären Endpunkte. Bei allen Patienten wird eine Sicherheitsanalyse durchgeführt.

Die Patienteninzidenz aller behandlungsbedingten UE wird nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff tabellarisch aufgelistet. Tabellen mit tödlichen unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Rückzug aus dem Prüfprodukt führen, werden ebenfalls bereitgestellt. Zusammenfassende Statistiken werden für die Gesamtzahl der Dosen, die durchschnittlich verabreichte Dosis und die Dauer jeder Behandlung bereitgestellt.

Es wird eine Analyse der Wirksamkeit des sekundären Endpunkts durchgeführt. Veränderungen des klinischen Zustandes wie Fieberdauer, Atemnot, Lungenentzündung, Husten, Niesen, Durchfall werden dokumentiert. ECOG-Score, Mortalität, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Dauer der Beatmungstherapie, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und Veränderungen des Zytokinmusters werden mit historischen Kontrollen verglichen.