CORONA: исследование с использованием генной терапии DeltaRex-G для симптоматического COVID-19 (CORONA)

Исходная информация и предполагаемая важность исследования

Коронавирусная болезнь 2019 года — это инфекционное заболевание, вызываемое коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2. COVID-19 вызывает опасные для жизни осложнения, известные как синдром выброса цитокинов или синдром цитокинового шторма и острый респираторный дистресс-синдром. Эти осложнения являются основными причинами смерти в этой глобальной пандемии. Во всем мире проводится более 1000 клинических испытаний для диагностики, лечения и улучшения агрессивного клинического течения COVID-19. Исследователи предлагают первое и пока единственное решение для генной терапии, которое может удовлетворить эту неотложную неудовлетворенную медицинскую потребность.

Обоснование

1. Существует поразительное сходство между поврежденной средой легких при ОРДС, вызванном COVID-19, и микроокружением опухоли (обнаженный коллаген в результате разрушения ткани в результате вторжения опухоли или вызванного вирусом иммунного ответа, а также наличие активированных пролиферативных клеток (раковых клеток и ассоциированных с опухолью фибробластов). или активированные Т-клетки, макрофаги и легочные фибробласты при COVID-19);
2. DeltaRex-G представляет собой ретровектор, ищущий заболевание, кодирующий цитоцидный доминантно-негативный циклин G1 человека в качестве генетической полезной нагрузки. Наночастицы DeltaRex-G имеют навигационную систему, которая нацелена на открытые коллагеновые белки в поврежденных тканях, тем самым увеличивая эффективную концентрацию лекарства в местах повреждения, вблизи активированных/пролиферативных Т-клеток, вызванных COVID-19. Затем DeltaRex-G проникает в быстро делящиеся Т-клетки и убивает их, останавливая цикл деления клеток G1 и, следовательно, уменьшая высвобождение цитокинов;
3. Внутривенное введение DeltaRex-G имеет минимальную системную токсичность из-за его способности вызывать заболевания, что ограничивает биораспределение DeltaRex-G только областями повреждения, где аномально обнаружены открытые коллагеновые белки; и
4. DeltaRex-G в настоящее время доступен в одобренной FDA программе «Право на попытку» или программе расширенного доступа для лечения рака 4-й стадии для населения среднего размера. Чтобы получить это одобрение, FDA требует, чтобы DeltaRex-G продемонстрировал безопасность и эффективность в ранних клинических испытаниях.

Дизайн исследования Это исследование фазы 1/2 с подбором дозы с использованием повышающихся доз DeltaRex-G, вводимых внутривенно в течение 7 дней в условиях больницы, со схемой рандомизации в MTD.

Исследование будет включать до трех когорт с увеличением дозы DeltaRex-G, как показано ниже. В исследовании будет использоваться стандартный план «Когорта из трех» (Storer, 1989). На каждом уровне дозы лечат трех пациентов с расширением до шести пациентов на когорту, если ДЛТ наблюдается у одного из трех первоначально включенных пациентов на каждом уровне дозы. Если DLT не возникает у 3 пациентов, будет разрешена эскалация до следующего уровня дозы. Максимально переносимая доза определяется как самая высокая безопасно переносимая доза, при которой не более чем у одного пациента развилась ТЛТ, а следующий более высокий уровень дозы приходится как минимум на двух пациентов с ТЛТ. Повышения дозы внутри пациента не будет.

Пациентов в одной группе из 3 человек будут лечить поэтапно, т. е. следующий субъект получит препарат только после того, как предыдущий субъект завершил введение всех доз и прошел оценку на 14-й день (или через неделю после последней дозы DeltaRex- G инфузия) для оценки безопасности. В MTD, после того как 3 субъекта в одной группе были оценены без DLT, субъекты в одной группе могут лечиться одновременно.

Пациенты, не завершившие 7-дневный курс лечения, будут заменены, за исключением случаев, когда у пациента развилась ДЛТ.

Схема рандомизации:

При максимальном уровне дозы или при определении MTD девять (9) дополнительных пациентов будут рандомизированы в группу лечения + стандартная помощь (SOC) против только стандартной помощи (n = 6 пациентов DeltaRex-G и 3 SOC в каждой группе). группа). Пациенты будут подобраны в соответствии с симптоматикой (например, SpO2>94% на момент скрининга), возраст (в пределах 10 лет или по крайней мере меньше или больше 65 лет), раса (черный или не черный) и пол.

Доза DeltaRex-G: Возрастающие дозы DeltaRex-G внутривенно ежедневно в течение 7 дней:

Количество оч. Уровень дозы Доза, КОЕ Максимальный объем/24 часа

3-6 I 1 x 10-11 200 мл 3-6 II 2 x 10-11 200 мл 3-6 III 3 x 10-11 200 мл

План мониторинга:

Клиническое состояние пациента, включая необходимость или продолжительность искусственной вентиляции легких, изменение насыщения кислородом, показатели крови, функцию легких, печени и почек и основные показатели жизнедеятельности, провоспалительные цитокины, включая ИЛ-6, ИЛ-12 и фактор некроза опухоли α, СРБ, ЛДГ, Д-димер, ферритин сыворотки, рентгенографию грудной клетки контролируют в соответствии с протоколом и по мере необходимости у госпитализированных пациентов в период лечения, через неделю и ежемесячно в течение 6 месяцев.

Анализ безопасности первичной конечной точки будет выполнен. В исследовании будет использоваться стандартный дизайн «когорты из трех человек». На каждом уровне дозы лечат трех пациентов с расширением до шести пациентов на когорту, если ДЛТ наблюдается у одного из трех первоначально включенных пациентов на каждом уровне дозы. Максимально переносимая доза определяется как самая высокая безопасно переносимая доза, при которой не более чем у одного пациента развилась ТЛТ, а следующий более высокий уровень дозы приходится как минимум на двух пациентов с ТЛТ. Никакой эскалации внутри пациента не будет.

Дозолимитирующая токсичность, максимально переносимая доза, частота и тяжесть нежелательных явлений и существенные отклонения лабораторных показателей являются первичными конечными точками. Анализ безопасности будет проводиться для всех пациентов.

Частота возникновения у пациентов всех НЯ, связанных с лечением, будет сведена в таблицу по классу системы органов и предпочтительному термину. Также будут предоставлены таблицы нежелательных явлений со смертельным исходом, серьезных нежелательных явлений, НЯ, связанных с лечением, и нежелательных явлений, приведших к отмене исследуемого продукта. Будет представлена ​​сводная статистика по общему количеству доз, средней введенной дозе и продолжительности каждого лечения.

Будет проведен анализ эффективности вторичной конечной точки. Будут задокументированы изменения клинического состояния, такие как продолжительность лихорадки, угнетение дыхания, пневмония, кашель, чихание, диарея. Оценка ECOG, смертность, продолжительность пребывания в больнице, продолжительность респираторной терапии, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и изменения в структуре цитокинов будут сравниваться с историческим контролем.