急性骨髄性白血病（MOSAIC）の第一選択標準療法におけるミドスタウリンとゲムツズマブオゾガマイシンの併用 (MOSAIC)
MidOStaurin + Gemtuzumab OzogAmIcin の併用による急性骨髄性白血病の第一選択標準療法 (MOSAIC)
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
急性骨髄性白血病は悪性腫瘍であり、依然として大多数の患者にとって致命的です。 年齢に加えて、AML 芽球の遺伝子構成は、最も強力な予後因子の 1 つです。 コア結合因子 (CBF) 遺伝子に変異がある患者の予後は最も良好ですが、35 ～ 60% のかなりの割合で最終的に再発します。 受容体チロシンキナーゼ (RTK) の変異と過剰発現は、CBF AML における再発発生または化学療法抵抗性の主な理由として提案されています。 幹細胞因子受容体 (c-KIT) や FLT3 などの RTK は、造血幹細胞の増殖と分化を媒介するため、臨床的に非常に重要です。 CBF-AML における c-Kit 変異と高レベルの c-KIT が生存エンドポイントに悪影響を与えるという証拠があり、c-KIT がこの特別な AML 集団における潜在的な治療標的であることを示しています。 ミドスタウリンは、最も重要な変異 FLT3 など、AML の病原性関連が文書化されているか潜在的な他のいくつかのキナーゼに対するマルチキナーゼ阻害活性を有することに加えて、強力な c-KIT 阻害剤と見なすことができます。 キナーゼ阻害は、最終的に増殖、細胞周期停止、およびアポトーシスの阻害につながります。 ダサチニブなどの他のc-KIT阻害剤を使用した以前の研究では、新たに診断されたCBF AML患者の生存エンドポイントに関して有望な結果が示されました。 ミドスタウリンは、ダサチニブよりも強力な c-KIT 阻害剤であると考えられており、白血病細胞の増殖に対する阻害効果を増強できる可能性があります。
CBF AML におけるもう 1 つの重要な治療標的は、大部分の AML 芽球で発現するシアル酸結合免疫グロブリン様レクチン (CD33) です。 Gemtuzumab Ozogamicin (GO) は、強力な細胞増殖抑制薬 (calicheamicin) に結合した治療用 CD33 抗体であり、内部移行時に癌細胞のアポトーシスを引き起こします。 GO と標準的な強化化学療法の組み合わせについて、無作為化試験のメタアナリシスは、i) 低用量分割投与が最高の忍容性をもたらすこと、および ii) AML サブグループの中で、CBF AML 患者はさらに GO から最大の利益を得ることが示されています。標準治療へ。 ALFA-0701 (A Randomized Study of Gemtuzumab Ozogamicin with Daunorubicine and Cytarabine in Undirectional Acute Myeloid Leukemia Aged of 50-70 Old) 試験集団内のサブグループ分析は、全生存期間、無再発生存期間、およびイベントフリーに対する GO の有益な効果を示していますFLT3 変異が陰性の患者と比較して、FLT3 変異が陽性の患者の生存率。 GO 登録試験 ALFA-0701 のサブグループ分析では、FLT3 遺伝子に変異を示す患者は、この変異を持たない患者と比較して有意な臨床的利益を示しました。 さらに、FLT3変異を有するCBF AML患者は特に高レベルのCD33抗原を発現し、そのCD33抗原レベルはGO治療後の生存率の改善と正の相関がありました。 さらに、最近発表された FLT3 遺伝子に内部タンデム変異を持つ 2 つの小児集団のデータは、標準的な化学療法のみを受けた対照群と比較して、GO レシピエントの再発率が低いことを示しました。 これらの結果は、標準治療として強化化学療法に加えて現在ミドスタウリンを受けている FLT3 変異患者において、GO が特に有益な薬剤であることを示唆しています。 したがって、臨床的観点からは、CBF AML と FLT3 変異 AML の 2 つの細胞遺伝学的サブグループにおける AML の治療にミドスタウリンと GO の併用を支持する明白な理論的根拠があります。
GO は、CBF AML 患者の新しい治療標準となっています。 ミドスタウリンの肯定的な効果の仮説はありそうですが、無作為化された証拠は不足しています.
ミドスタウリンは、FLT3 遺伝子に変異を持つ AML 患者の新しい治療標準となっています。 GO の肯定的な効果は、ALFA-0701 試験の事後サブグループ分析で示されていますが、ランダム化された前向きな証拠はありません。
したがって、提案された試験は、i) GO とミドスタウリンの安全な組み合わせ (MODULE) を調査および確立すること、および ii) ミッドスタウリンの効果と、標準的な AML 化学療法にミドスタウリンを追加しない場合と CBF AML (MAGNOLIA) における GO を評価すること、および iii) を評価することを意図しています。 FLT3変異AML（MAGMA）における標準AML化学療法とミドスタウリンにGOを追加した場合とGOを追加しなかった場合の効果を評価する。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Christoph Röllig, Prof. Dr.
- 電話番号：3775 +49 351 458
- メール：MOSAIC@ukdd.de
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Manja Reimann, Dr.
- 電話番号：3091 +49 351 458
- メール：MOSAIC@ukdd.de
研究場所
-
-
-
Aachen、ドイツ、52074
- 募集
- Universitätsklinikum Aachen
-
主任研究者：
- Edgar Jost, Prof.
-
Augsburg、ドイツ、86156
- まだ募集していません
- Universitätsklinikum Augsburg
-
主任研究者：
- Christoph Schmid, Prof.
-
Chemnitz、ドイツ、09116
- 募集
- Klinikum Chemnitz gGmbH
-
主任研究者：
- Mathias Hänel, Prof.
-
Dresden、ドイツ、01307
- 募集
- Universitätsklinikum Dresden
-
主任研究者：
- Christoph Röllig, Prof.
-
Frankfurt am Main、ドイツ、60590
- 募集
- Johann Wolfgang Goethe-Universität
-
主任研究者：
- Björn Steffen, Dr.
-
Halle、ドイツ、06120
- 募集
- Universitätsklinikum Halle
-
主任研究者：
- Christine Dierks, Prof.
-
Heidelberg、ドイツ、69120
- 募集
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
主任研究者：
- Tim Sauer, Dr.
-
Jena、ドイツ、07740
- 募集
- Universitätsklinikum Jena
-
主任研究者：
- Sebastian Scholl, Prof. Dr.
-
Kiel、ドイツ、24105
- 募集
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
-
主任研究者：
- Lars Fransecky, Dr.
-
Koblenz、ドイツ、56068
- 募集
- Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein gGmbH
-
主任研究者：
- Dirk Niemann, Dr.
-
Leipzig、ドイツ、04103
- 募集
- Universitätsklinikum Leipzig
-
主任研究者：
- Madlen Jentzsch, PD Dr.
-
Mannheim、ドイツ、68167
- 募集
- Klinikum Mannheim gGmbH
-
主任研究者：
- Nadine Müller, Dr.
-
Marburg、ドイツ、35043
- 募集
- Philipps-Universität Marburg Fachbereich Medizin
-
主任研究者：
- Kristina Sohlbach, Dr.
-
München、ドイツ、80634
- 募集
- Rotkreuzklinikum München gGmbH
-
主任研究者：
- Alexander Höllein, Prof. Dr.
-
Münster、ドイツ、48149
- 募集
- Universitätsklinikum Münster
-
主任研究者：
- Christoph Schliemann, Prof.
-
Nuremberg、ドイツ、90419
- まだ募集していません
- Klinikum Nürnberg-Nord
-
主任研究者：
- Kerstin Schäfer-Eckart, Dr.
-
Regensburg、ドイツ、93049
- 募集
- Krankenhaus Barmherzige Brüder
-
主任研究者：
- Nadia Maguire
-
Stuttgart、ドイツ、70376
- 募集
- Robert-Bosch-Krankenhaus
-
主任研究者：
- Martin Kaufmann, Dr.
-
Winnenden、ドイツ、71364
- 募集
- Rems-Murr-Klinikum Winnenden
-
主任研究者：
- Markus Schaich, Prof. Dr.
-
-
Bavaria
-
München、Bavaria、ドイツ、81377
- 募集
- LMU Klinikum, Campus Grosshadern
-
主任研究者：
- Veit Bücklein, Dr.
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Essen、North Rhine-Westphalia、ドイツ、45147
- 募集
- Universitatsklinikum Essen
-
主任研究者：
- Maher Hanoun, PD Dr.
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 書面によるインフォームドコンセント
-世界保健機関の基準に加えて、次の分子または細胞遺伝学的仕様に従って新たに診断されたAML：
第 I 相試験 - モジュール:
- t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 または
- inv(16) または t(16;16)/CBFB-MYH11 または
- FLT3-ITD または
- FLT3-チロシンキナーゼドメイン (FLT3-TKD)
第II相試験 - MAGNOLIA
- t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 または
- inv(16) または t(16;16)/CBFB-MYH11
第Ⅱ相試験 - MAGMA
- FLT3-ITD または
- FLT3-TKD
- CBF遺伝子に変異がない（すなわち t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 または inv(16) または t(16;16)/CBFB-MYH11)
高齢の男女患者
- 18 - 第 I 相試験で ≤ 75 歳 - MODULE
- 18 - 第 II 相試験で ≤ 70 歳 - MAGMA および MAGNOLIA
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) スコア 0 ～ 2
- 平均余命 > 14 日
十分な肝機能および腎機能
- アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸トランスアミナーゼ≤2.5 x ULN
- ビリルビン < 正常上限の 2 倍
- クレアチニン < 1.5 x 正常上限またはクレアチニンクリアランス > 40 ml/分
- 白血球数 < 30 × 10^9/L。 注: ヒドロキシ尿素は、この基準を満たすことが許可されています。
除外基準（すべての研究部分）：
- -ヒドロキシ尿素以外のAMLに対する以前の抗腫瘍治療
- アントラサイクリンによる以前の治療
- 中枢神経系の関与
- 孤立した髄外AML
- コントロールされていない感染
- -以前の細胞傷害性治療（アザシチジンまたはデシタビンなど）による先行骨髄異形成（MDS）後のAML
- -30日以内または5半減期のいずれか大きい方で、1日目より前の治験薬。 治験薬は、成人または小児患者における承認された医学的使用のない薬剤として定義されます
- -FLT3阻害剤（例、ミドスタウリン、キザルチニブ、ソラフェニブ）による以前の治療
- -強力なCYP3A4 / 5酵素誘導薬（登録前に中止または交換できない場合を除く）
- -その他の既知の疾患、または同時発生する重度および/または制御されていない病状（例えば、うっ血性心不全を含む心血管疾患または制御されていない活動性感染症）は、研究への参加を危うくする可能性があります
- ミドスタウリンの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害
- HIV感染の確定診断、
- -血清学が感染の排除を示さない限り、活動性のウイルス性肝炎。 B 型肝炎表面抗原が陰性であり、総肝炎コア抗体が陽性であると定義される潜在的または以前の B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染は、HBV DNA が検出されない場合、患者が毎月の DNA 検査を受ける意思がある場合に含まれる場合があります。 -ワクチン接種後または以前に治癒したB型肝炎の後にB型肝炎表面抗体の防御力価を有する患者は適格です。 -C型肝炎ウイルス（HCV）抗体の患者は、PCRがHCV RNAに対して陰性である場合に適格です。
以下のいずれかを含む心血管異常：
- -心筋梗塞、狭心症、冠動脈バイパス移植の病歴 研究治療開始前の6か月以内
- 臨床的にコントロールされていない心不整脈（心室頻拍など）、完全な左脚ブロック、高悪性度の房室ブロック（二束性ブロック、モビッツ II 型および 3 度房室ブロックなど）
- コントロールされていないうっ血性心不全
- 左心室駆出率 < 50%
- コントロール不良の動脈性高血圧症
- 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性
次の基準の少なくとも 1 つを満たさない限り、生理的に妊娠することができるすべての女性として定義される、出産の可能性のある女性:
- -閉経後（12か月の自然無月経または血清卵胞刺激ホルモン> 40 U / mlを伴う6か月の無月経）
- 子宮摘出術を伴うまたは伴わない両側卵巣摘出術後の術後（すなわち6週間）
- -出産の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
- パール指数が 1% 未満の避妊方法を継続的かつ正確に適用する (例: インプラント、デポ剤、経口避妊薬、子宮内避妊器具）の最初の治験薬投与から、ゲムツズマブ オゾガマイシンの最終投与後少なくとも 7 か月、およびミドスタウリンの最終投与後少なくとも 4 か月のいずれか長い方の期間まで。 ホルモン避妊法は、常にバリア法と組み合わせる必要があります（例： コンドーム）
- 性的禁欲
- 性的パートナーの精管切除
- 治療中に薬を服用している間、性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性、および治療を中止してから少なくとも4か月間、この期間は子供を産むべきではありません. 精管を切除した男性は、精液を介した薬物の送達を防ぐために、男性パートナーとの性交中にもコンドームを使用する必要があります。
- プロトコルを遵守したくない、または遵守できない
- -ミドスタウリン、GO、シタラビンまたはダウノルビシン、またはミドスタウリン、GO、シタラビンまたはダウノルビシンの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：MODULE試験：用量漸増
フェーズ I (試験パート MODULE): 治療計画では、ミドスタウリン (25/50 mg BID) とゲムツズマブ オゾガマイシン (3 mg/m^2 iv
シタラビン (200 mg/m^2 連続) を使用した 7+3 標準化学療法スキームによる 1 日目 (4、7)) の最大 4.5 mg。
inf。
静脈内1～7 日目) およびダウノルビシン (60 mg/m^2 i.v. 1 ～ 3 日目)。
|
ミドスタウリン (IMP) 誘導: 25 mg または 50 mg 経口 BID、割り当てられた用量レベルに応じて 8 ～ 21 日目 GO (IMP) 誘導: 3 mg/m^2 i.v. 割り当てられた用量レベルに応じて、1 日目、1 日目、4 日目、1 日目、4 日目、7 日目に最大 4.5 mg ダウノルビシン (DNR、非 IMP) 導入: 60 mg/m^2/日、静脈内、1 ～ 3 日目 シタラビン (AraC、非 IMP) 誘導: 200 mg/m^2/日 継続。 注入、1～7日目
他の名前：
|
|
実験的：MAGNOLIA 試験：従来の化学療法 + GO およびミドスタウリン
第 II 相 (試験パート MAGNOLIA): ミドスタウリン (第 II 相の推奨用量、RP2D) を標準治療 (シタラビン 200 mg/m^2 を使用する 7+3 標準化学療法スキーム) と組み合わせる。
inf。
静脈内およびダウノルビシン 60 mg/m^2 i.v.) と GO (推奨される第 II 相用量、RP2D) を CBF AML に投与
|
ミドスタウリン (IMP): RP2D経口、8日目から21日目、導入サイクル1。 50 mg の経口 BID、8 日目から 21 日目の導入サイクル 2。 50 mg 経口 BID、8 日目から 21 日目、3 回の地固めサイクル。 50 mg 経口 BID、1 日目から 28 日目、12 回の維持サイクル。 GO (IMP): 3 mg/m^2 i.v. 最大 4.5 mg、RP2D、1 誘導サイクルのみ ダウノルビシン (DNR、非 IMP): 60 mg/m^2 i.v.、導入サイクル 1 および 2 の 1 日目から 3 日目 (良好および中等度の応答者)。 50 mg/m^2/日、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目に静脈内投与 シタラビン (AraC、非 IMP): 200mg/m^2/日連続 注入、良好および中程度のレスポンダーでの導入サイクル 1 および 2 の 1 ～ 7 日目。 3000/1500 mg/m^2/日 i.v. BID、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目。 3000/1500 mg/m^2 静脈内 BID、統合の 1、3、5 日目、3 サイクル
他の名前：
|
|
アクティブコンパレータ：MAGNOLIA試験：従来の化学療法+GO
第 II 相 (試験部 MAGNOLIA): CBF AML の標準治療 (シタラビン 200 mg/m^2 を使用した 7+3 標準化学療法スキーム)
inf。
静脈内およびダウノルビシン 60 mg/m^2 i.v.
プラス GO (3 mg/m^2 i.v.
1、4、7 日目に最大 4.5 mg)。
追加のミドスタウリンは投与されません。
|
GO (IMP): 3 mg/m^2 i.v. 1、4、7日目に最大4.5mg。 1誘導サイクルのみ ダウノルビシン (DNR、非 IMP): 60 mg/m^2/日 i.v.、導入サイクル 1 および 2 の 1 日目から 3 日目 (良好および中等度の応答者)。 50 mg/m^2/日、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目に静脈内投与 シタラビン (AraC、非 IMP): 200mg/m^2/日連続 注入、良好および中程度のレスポンダーでの導入サイクル 1 および 2 の 1 ～ 7 日目。 3000/1500 mg/m^2/日 i.v. BID、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目。 3000/1500 mg/m^2 静脈内 BID、統合の 1、3、5 日目、3 サイクル
他の名前：
|
|
実験的：MAGMA試験：従来の化学療法＋ミドスタウリンとGO
第 II 相 (試験パート MAGMA): GO (第 II 相の推奨用量、RP2D) を標準治療 (シタラビン 200 mg/m^2 を使用する 7+3 標準化学療法スキーム) と組み合わせる。
inf。
静脈内およびダウノルビシン 60 mg/m^2 i.v.) とミドスタウリン (第 II 相推奨用量、RP2D) を FLT3 変異 AML に投与
|
ミドスタウリン (IMP): RP2D経口、8日目から21日目、導入サイクル1。 50 mg 経口 BID、8 日目から 21 日目、導入サイクル 2。 50 mg 経口 BID、8 日目から 21 日目、3 回の地固めサイクル。 50 mg 経口 BID、1 日目から 28 日目、12 回の維持サイクル。 GO (IMP): 3 mg/m^2 i.v. 最大 4.5 mg、RP2D、1 誘導サイクルのみ ダウノルビシン (DNR、非 IMP): 60 mg/m^2/日 i.v.、導入サイクル 1 ～ 3 日目、良好および中等度の応答者では 1 ～ 2 回。 50 mg/m^2/日、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目に静脈内投与 シタラビン (AraC、非 IMP): 200mg/m^2/日連続 注入、良好および中程度のレスポンダーでの導入サイクル 1 および 2 の 1 ～ 7 日目。 3000/1500 mg/m^2/日 i.v. BID、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目。 3000/1500 mg/m^2 静脈内 BID、統合の 1、3、5 日目、3 サイクル
他の名前：
|
|
アクティブコンパレータ：MAGMA試験：従来の化学療法＋ミドスタウリン
第 II 相試験 (MAGMA): FLT3 変異 AML の標準治療 (シタラビン 200 mg/m^2 を使用した 7+3 標準化学療法スキーム)。
inf。
静脈内およびダウノルビシン 60 mg/m^2 静脈内投与とミドスタウリン)。
追加の GO は与えられません。
|
ミドスタウリン (IMP): RP2D経口、8日目から21日目、導入サイクル1。 50 mg の経口 BID、8 日目から 21 日目の導入サイクル 2。 50 mg 経口 BID、8 日目から 21 日目、3 回の地固めサイクル。 50 mg 経口 BID、1 日目から 28 日目、12 回の維持サイクル ダウノルビシン (DNR、非 IMP): 60 mg/m^2/日 i.v.、導入サイクル 1 および 2 の 1 日目から 3 日目 (良好および中等度の応答者)。 50 mg/m^2/日、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目に静脈内投与 シタラビン (AraC、非 IMP): 200mg/m^2/日連続 注入、良好および中程度のレスポンダーでの導入サイクル 1 および 2 の 1 ～ 7 日目。 3000/1500 mg/m^2/日 i.v. BID、非応答者の導入サイクル 2 の 1 ～ 3 日目。 3000/1500 mg/m^2 静脈内 BID、統合の 1、3、5 日目、3 サイクル
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
ミドスタウリンとGOの組み合わせの最大耐用量（MTD）
時間枠：治療8日目から遅くとも42日目まで
|
ミドスタウリンまたはGO曝露に関連する用量制限毒性の数によって測定されます。
|
治療8日目から遅くとも42日目まで
|
|
イベント フリー サバイバル (EFS)
時間枠：入学から最長3年間
|
無作為化日から一次治療の失敗または再発または死亡のいずれか早い方までの時間間隔。
|
入学から最長3年間
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
CR/CRi率
時間枠：誘導処理後、約。 2ヶ月
|
CR/CRi 率は、研究参加中に形態学的完全寛解または血液学的回復が不完全な完全寛解 (CR または CRi) を達成した患者の割合として定義されます。
|
誘導処理後、約。 2ヶ月
|
|
寛解期間
時間枠：入学から最長3年間
|
寛解期間は、CR/CRi の日付から形態学的再発までの時間間隔として定義されます。
|
入学から最長3年間
|
|
再発の累積発生率
時間枠：入学から最長3年間
|
再発の累積発生率は、最初の CR/CRi の日付から再発までの時間間隔として定義されます。
|
入学から最長3年間
|
|
無再発生存
時間枠：入学から最長3年間
|
無再発生存期間は、最初の CR/CRi の日から形態学的再発または寛解死までの時間間隔として定義されます。
|
入学から最長3年間
|
|
全生存
時間枠：入学から最長3年間
|
全生存期間は、無作為化日から何らかの原因による死亡までの時間間隔として定義されます。
|
入学から最長3年間
|
|
早期死亡率
時間枠：治療開始後30日および60日
|
初期死亡率は、導入開始から 30 日および 60 日以内の何らかの理由による死亡と定義されます。
|
治療開始後30日および60日
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Christoph Röllig, Prof. Dr.、Technische Universität Dresden, Medical Faculty Carl Gustav Carus
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- TUD-MOSAIC-075
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。