Midostaurin 和 Gemtuzumab Ozogamicin 联合用于急性髓性白血病 (MOSAIC) 的一线标准治疗 (MOSAIC)
MidOStaurin + Gemtuzumab OzogAmIcin 联合治疗急性髓性白血病 (MOSAIC) 的一线标准疗法
研究概览
地位
条件
详细说明
急性髓性白血病是一种恶性肿瘤，对大多数患者来说仍然是致命的。 除年龄外，AML 原始细胞的遗传结构是最强的预后因素之一。 核心结合因子 (CBF) 基因突变的患者预后最好，但 35-60% 的相当一部分患者最终会复发。 受体酪氨酸激酶 (RTK) 的突变和过表达被认为是 CBF AML 复发或化疗耐药的主要原因。 像干细胞因子受体 (c-KIT) 和 FLT3 这样的 RTK 具有很高的临床相关性，因为它们介导造血干细胞的增殖和分化。 有证据表明 CBF-AML 中的 c-Kit 突变和高水平的 c-KIT 对生存终点有不利影响，表明 c-KIT 是这种特殊 AML 人群的潜在治疗靶点。 Midostaurin 可以被认为是一种有效的 c-KIT 抑制剂，除了对其他几种与 AML 有记录或潜在致病相关性的激酶具有多激酶抑制活性，最重要的是突变的 FLT3。 激酶抑制最终导致增殖抑制、细胞周期停滞和细胞凋亡。 之前对其他 c-KIT 抑制剂（如达沙替尼）的研究在新诊断的 CBF AML 患者的生存终点方面显示出有希望的结果。 Midostaurin 被认为是一种比达沙替尼更有效的 c-KIT 抑制剂，可能能够增强对白血病细胞生长的抑制作用。
CBF AML 的另一个重要治疗靶点是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 (CD33)，它在大多数 AML 母细胞上表达。 Gemtuzumab Ozogamicin (GO) 是一种治疗性 CD33 抗体，与强细胞生长抑制药物（加利车霉素）相连，在内化后可导致癌细胞凋亡。 对于 GO 和标准强化化疗的组合，随机试验的荟萃分析表明，i）低剂量分次给药产生最佳耐受性，和 ii）在 AML 亚组中，CBF AML 患者从 GO 中获益最大，此外到标准治疗。 ALFA-0701（吉妥珠单抗奥佐米星联合柔红霉素和阿糖胞苷在 50-70 岁未治疗的急性髓性白血病中的随机研究）试验人群中的亚组分析显示 GO 对总生存期、无复发生存期和无事件发生率的有益影响与 FLT3 突变阴性患者相比，FLT3 突变阳性患者的生存率。 GO 注册试验 ALFA-0701 的亚组分析显示，与没有这种突变的患者相比，显示 FLT3 基因突变的患者具有显着的临床益处。 此外，具有 FLT3 突变的 CBF AML 患者表达特别高水平的 CD33 抗原，并且 CD33 抗原水平与 GO 治疗后改善的存活率呈正相关。 此外，最近公布的两个 FLT3 基因内部串联突变的儿科人群数据显示，与仅接受标准化疗的对照组相比，GO 接受者的复发率降低。 这些结果表明，GO 是 FLT3 突变患者的一种特别有益的药物，这些患者目前除了强化化疗外还接受米哚妥林作为标准治疗。 因此，从临床角度来看，有明确的理由支持联合使用米哚妥林和 GO 治疗两个细胞遗传学亚组的 AML：CBF AML 和 FLT3 突变 AML。
GO已成为CBF AML患者的新治疗标准。 假设的米哚妥林的积极作用是可能的，但随机证据不足。
Midostaurin 已成为 FLT3 基因突变的 AML 患者的新治疗标准。 ALFA-0701 试验的事后亚组分析显示了 GO 的积极作用，但缺乏前瞻性随机证据。
因此，拟议的试验旨在 i) 探索和建立 GO 加米哚妥林 (MODULE) 的安全组合和 ii) 评估在 CBF AML (MAGNOLIA) 中标准 AML 化疗加 GO 中加入米哚妥林与不添加米哚妥林的效果和 iii)评估在 FLT3 突变的 AML (MAGMA) 中添加 GO 与不添加 GO 到标准 AML 化疗加米哚妥林中的效果。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Christoph Röllig, Prof. Dr.
- 电话号码：3775 +49 351 458
- 邮箱：MOSAIC@ukdd.de
研究联系人备份
- 姓名：Manja Reimann, Dr.
- 电话号码：3091 +49 351 458
- 邮箱：MOSAIC@ukdd.de
学习地点
-
-
-
Aachen、德国、52074
- 招聘中
- Universitätsklinikum Aachen
-
首席研究员：
- Edgar Jost, Prof.
-
Augsburg、德国、86156
- 尚未招聘
- Universitätsklinikum Augsburg
-
首席研究员：
- Christoph Schmid, Prof.
-
Chemnitz、德国、09116
- 招聘中
- Klinikum Chemnitz gGmbH
-
首席研究员：
- Mathias Hänel, Prof.
-
Dresden、德国、01307
- 招聘中
- Universitätsklinikum Dresden
-
首席研究员：
- Christoph Röllig, Prof.
-
Frankfurt am Main、德国、60590
- 招聘中
- Johann Wolfgang Goethe-Universität
-
首席研究员：
- Björn Steffen, Dr.
-
Halle、德国、06120
- 招聘中
- Universitätsklinikum Halle
-
首席研究员：
- Christine Dierks, Prof.
-
Heidelberg、德国、69120
- 招聘中
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
首席研究员：
- Tim Sauer, Dr.
-
Jena、德国、07740
- 招聘中
- Universitatsklinikum Jena
-
首席研究员：
- Sebastian Scholl, Prof. Dr.
-
Kiel、德国、24105
- 招聘中
- Universitatsklinikum Schleswig-Holstein
-
首席研究员：
- Lars Fransecky, Dr.
-
Koblenz、德国、56068
- 招聘中
- Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein gGmbH
-
首席研究员：
- Dirk Niemann, Dr.
-
Leipzig、德国、04103
- 招聘中
- Universitatsklinikum Leipzig
-
首席研究员：
- Madlen Jentzsch, PD Dr.
-
Mannheim、德国、68167
- 招聘中
- Klinikum Mannheim gGmbH
-
首席研究员：
- Nadine Müller, Dr.
-
Marburg、德国、35043
- 招聘中
- Philipps-Universität Marburg Fachbereich Medizin
-
首席研究员：
- Kristina Sohlbach, Dr.
-
München、德国、80634
- 招聘中
- Rotkreuzklinikum München gGmbH
-
首席研究员：
- Alexander Höllein, Prof. Dr.
-
Münster、德国、48149
- 招聘中
- Universitätsklinikum Münster
-
首席研究员：
- Christoph Schliemann, Prof.
-
Nuremberg、德国、90419
- 尚未招聘
- Klinikum Nürnberg-Nord
-
首席研究员：
- Kerstin Schäfer-Eckart, Dr.
-
Regensburg、德国、93049
- 招聘中
- Krankenhaus Barmherzige Brüder
-
首席研究员：
- Nadia Maguire
-
Stuttgart、德国、70376
- 招聘中
- Robert-Bosch-Krankenhaus
-
首席研究员：
- Martin Kaufmann, Dr.
-
Winnenden、德国、71364
- 招聘中
- Rems-Murr-Klinikum Winnenden
-
首席研究员：
- Markus Schaich, Prof. Dr.
-
-
Bavaria
-
München、Bavaria、德国、81377
- 招聘中
- LMU Klinikum, Campus Grosshadern
-
首席研究员：
- Veit Bücklein, Dr.
-
-
North Rhine-Westphalia
-
Essen、North Rhine-Westphalia、德国、45147
- 招聘中
- Universitätsklinikum Essen
-
首席研究员：
- Maher Hanoun, PD Dr.
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 书面知情同意书
根据世界卫生组织的标准加上以下分子或细胞遗传学规范的新诊断的AML：
第一阶段试验 - 模块：
- t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 或
- inv(16) 或 t(16;16)/CBFB-MYH11 或
- FLT3-ITD 或
- FLT3-酪氨酸激酶结构域 (FLT3-TKD)
II 期试验 - MAGNOLIA
- t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 或
- inv(16) 或 t(16;16)/CBFB-MYH11
II 期试验 - MAGMA
- FLT3-ITD 或
- FLT3-TKD
- CBF 基因中没有突变（即 t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 或 inv(16) 或 t(16;16)/CBFB-MYH11)
男性和女性患者年龄
- 18 - ≤ 75 岁在 I 期试验中 - 模块
- 18 - ≤ 70 年在 II 期试验中 - MAGMA 和 MAGNOLIA
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 得分为 0-2
- 预期寿命 > 14 天
足够的肝肾功能
- 丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶≤ 2.5 x ULN
- 胆红素 < 2 x 正常值上限
- 肌酐 < 1.5 x 正常上限或肌酐清除率 > 40 毫升/分钟
- 白细胞计数 < 30 × 10^9/L。 注：羟基脲允许满足此标准。
排除标准（所有研究部分）：
- 除羟基脲外的 AML 既往抗肿瘤治疗
- 既往接受过蒽环类药物治疗
- 中枢神经系统受累
- 孤立性髓外 AML
- 不受控制的感染
- 先前接受过细胞毒性治疗（例如氮杂胞苷或地西他滨）的先行性骨髓增生异常 (MDS) 后的 AML
- 在第 1 天之前的 30 天或 5 个半衰期（以较大者为准）内的任何研究药物。 研究药物被定义为未被批准用于成人或儿童患者的药物
- 先前使用 FLT3 抑制剂治疗（例如，midostaurin、quizartinib、sorafenib）
- 强 CYP3A4/5 酶诱导药物，除非它们可以在入组前停药或更换
- 可能影响参与研究的任何其他已知疾病或并发的严重和/或不受控制的医疗状况（例如，心血管疾病，包括充血性心力衰竭或活动性不受控制的感染）
- 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变米哚妥林的吸收
- 确诊感染艾滋病毒，
- 活动性病毒性肝炎，除非血清学证明感染已清除。 隐性或既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染，定义为乙型肝炎表面抗原阴性和总肝炎核心抗体阳性，如果无法检测到 HBV DNA，则可能包括在内，前提是患者愿意每月进行 DNA 检测。 接种疫苗后乙型肝炎表面抗体具有保护性滴度或先前治愈乙型肝炎的患者符合条件。 丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体患者符合条件，前提是 PCR 对 HCV RNA 呈阴性。
心血管异常，包括以下任何一项：
- 开始研究治疗前 6 个月内有心肌梗塞、心绞痛、冠状动脉搭桥术史
- 临床上无法控制的心律失常（例如，室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（例如，双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度房室传导阻滞）
- 不受控制的充血性心力衰竭
- 左心室射血分数 < 50%
- 高血压控制不佳
- 孕妇或哺乳期妇女
具有生育潜力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们至少满足以下标准之一：
- 绝经后（自然闭经 12 个月或闭经 6 个月且血清促卵泡激素 > 40 U/ml）
- 双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术后（即 6 周）
- 有生育能力的女性必须在首次服用研究药物前 7 天内进行血清妊娠试验阴性
- 连续和正确地应用珍珠指数 < 1% 的避孕方法（例如 植入物、长效制剂、口服避孕药、宫内节育器）从最初的研究药物给药到吉妥珠单抗奥佐米星最后一次给药后至少 7 个月和米哚妥林最后一次给药后至少 4 个月，以较长者为准。 激素避孕方法必须始终与屏障方法（例如 避孕套）
- 禁欲
- 性伴侣输精管切除术
- 性活跃的男性，除非他们在治疗期间服用药物期间在性交时使用避孕套，并且在停止治疗后至少 4 个月，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物
- 不愿意或不能遵守协议
- 已知对米哚妥林、GO、阿糖胞苷或柔红霉素或对米哚妥林、GO、阿糖胞苷或柔红霉素的任何赋形剂过敏。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：模块试验：剂量递增
I 期（试验部分模块）：治疗计划结合递增剂量水平的米哚妥林 (25/50 mg BID) 和 gemtuzumab ozogamicin (3 mg/m^2 i.v.
第 1、(4、7) 天最多 4.5 mg，采用 7+3 标准化疗方案，使用阿糖胞苷（200 mg/m^2 续）
信息。
i.v.第 1 至 7 天）和柔红霉素（第 1 至 3 天静脉注射 60 mg/m^2）。
|
米哚妥林 (IMP) 诱导：25 mg 或 50 mg 口服 BID，第 8 至 21 天取决于分配的剂量水平 GO (IMP) 诱导：3 mg/m^2 i.v. 最大 4.5 mg，在第 1 天或第 1、4 天或第 1、4、7 天，具体取决于指定的剂量水平 柔红霉素（DNR，非 IMP）诱导：60 mg/m^2/天 i.v.，第 1 至 3 天 阿糖胞苷（AraC，非 IMP）诱导：200 mg/m^2/day cont. 输液，第 1 至 7 天
其他名称：
|
|
实验性的：MAGNOLIA 试验：常规化疗 + GO 和米哚妥林
II 期（试验部分 MAGNOLIA）：midostaurin（推荐的 II 期剂量，RP2D）与治疗标准（7+3 标准化疗方案，使用阿糖胞苷 200 mg/m^2 cont。
信息。
i.v.和柔红霉素 60 mg/m^2 i.v.）加上 GO（推荐的 II 期剂量，RP2D）治疗 CBF AML
|
米多斯托林 (IMP)： RP2D 口服，第 8 至 21 天，诱导周期 1； 50 mg 口服 BID，诱导周期 2 第 8 至 21 天； 50 mg 口服 BID，第 8 至 21 天，3 个巩固周期； 50 mg 口服 BID，第 1 至 28 天，12 个维持周期； GO (IMP)：3 mg/m^2 i.v. 最大 4.5 mg，RP2D，仅 1 个诱导周期 柔红霉素（DNR，非 IMP）： 60 mg/m^2 i.v.，诱导周期 1 和 2 的第 1 至 3 天，对良好和中等反应者； 50 mg/m^2/day i.v.，诱导周期 2 的第 1 至 3 天在无反应者中 阿糖胞苷（AraC，非 IMP）： 200 mg/m^2/天（续） 良好和中等反应者在诱导周期 1 和 2 的第 1 至 7 天输注； 3000/1500 mg/m^2/天 i.v. BID，无反应者诱导周期 2 的第 1 至 3 天； 3000/1500 mg/m^2 静脉注射 BID，巩固的第 1、3、5 天，3 个周期
其他名称：
|
|
有源比较器：MAGNOLIA-试验：常规化疗+GO
II 期（试验部分 MAGNOLIA）：CBF AML 的治疗标准（7+3 标准化疗方案，使用阿糖胞苷 200 mg/m^2 续。
信息。
i.v.和柔红霉素 60 mg/m^2 i.v.
加上 GO (3 mg/m^2 i.v.
最大 4.5 毫克）在第 1、4、7 天）。
没有给予额外的米哚妥林。
|
GO (IMP)：3 mg/m^2 i.v. 第 1、4、7 天最大 4.5 毫克；仅 1 个诱导周期 柔红霉素（DNR，非 IMP）： 60 mg/m^2/day i.v.，诱导周期 1 和 2 的第 1 至 3 天，对良好和中等反应者； 50 mg/m^2/day i.v.，诱导周期 2 的第 1 至 3 天在无反应者中 阿糖胞苷（AraC，非 IMP）： 200 mg/m^2/天（续） 良好和中等反应者在诱导周期 1 和 2 的第 1 至 7 天输注； 3000/1500 mg/m^2/天 i.v. BID，无反应者诱导周期 2 的第 1 至 3 天； 3000/1500 mg/m^2 静脉注射 BID，巩固的第 1、3、5 天，3 个周期
其他名称：
|
|
实验性的：MAGMA 试验：常规化疗+米哚妥林和 GO
II 期（试验部分 MAGMA）：GO（推荐的 II 期剂量，RP2D）与治疗标准（7+3 标准化疗方案，使用阿糖胞苷 200 mg/m^2 cont。
信息。
i.v.和柔红霉素 60 mg/m^2 i.v.）加米哚妥林（推荐的 II 期剂量，RP2D）治疗 FLT3 突变的 AML
|
米多斯托林 (IMP)： RP2D 口服，第 8 至 21 天，诱导周期 1； 50 mg 口服 BID，第 8 至 21 天，诱导周期 2； 50 mg 口服 BID，第 8 至 21 天，3 个巩固周期； 50 mg 口服 BID，第 1 至 28 天，12 个维持周期； GO (IMP)：3 mg/m^2 i.v. 最大 4.5 mg，RP2D，仅 1 个诱导周期 柔红霉素（DNR，非 IMP）： 60 mg/m^2/天 i.v.，诱导周期 1-2 的第 1 至 3 天，对良好和中等反应者； 50 mg/m^2/day i.v.，诱导周期 2 的第 1 至 3 天在无反应者中 阿糖胞苷（AraC，非 IMP）： 200 mg/m^2/天（续） 良好和中等反应者在诱导周期 1 和 2 的第 1 至 7 天输注； 3000/1500 mg/m^2/天 i.v. BID，无反应者诱导周期 2 的第 1 至 3 天； 3000/1500 mg/m^2 静脉注射 BID，巩固的第 1、3、5 天，3 个周期
其他名称：
|
|
有源比较器：MAGMA-试验：常规化疗+米哚妥林
II期试验（MAGMA）：FLT3突变AML的治疗标准（7+3标准化疗方案，使用阿糖胞苷200 mg/m^2 cont.
信息。
i.v.和柔红霉素 60 mg/m^2 i.v 加米哚妥林）。
没有给出额外的 GO。
|
米多斯托林 (IMP)： RP2D 口服，第 8 至 21 天，诱导周期 1； 50 mg 口服 BID，诱导周期 2 第 8 至 21 天； 50 mg 口服 BID，第 8 至 21 天，3 个巩固周期； 50 mg 口服 BID，第 1 至 28 天，12 个维持周期 柔红霉素（DNR，非 IMP）： 60 mg/m^2/day i.v.，诱导周期 1 和 2 的第 1 至 3 天，对良好和中等反应者； 50 mg/m^2/day i.v.，诱导周期 2 的第 1 至 3 天在无反应者中 阿糖胞苷（AraC，非 IMP）： 200 mg/m^2/天（续） 良好和中等反应者在诱导周期 1 和 2 的第 1 至 7 天输注； 3000/1500 mg/m^2/天 i.v. BID，无反应者诱导周期 2 的第 1 至 3 天； 3000/1500 mg/m^2 静脉注射 BID，巩固的第 1、3、5 天，3 个周期
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
米哚妥林和 GO 组合的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：最迟治疗第 8 天至第 42 天
|
通过与米哚妥林或 GO 暴露相关的剂量限制毒性的数量来衡量。
|
最迟治疗第 8 天至第 42 天
|
|
无事件生存 (EFS)
大体时间：入学后最长 3 年
|
从随机化日期到主要治疗失败或复发或死亡的时间间隔，以先发生者为准。
|
入学后最长 3 年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
CR/CRi率
大体时间：诱导治疗后，约。 2个月
|
CR/CRi 率定义为在参与研究期间达到形态学完全缓解或完全缓解但血液学不完全恢复（CR 或 CRi）的患者比例。
|
诱导治疗后，约。 2个月
|
|
缓解持续时间
大体时间：入学后最长 3 年
|
缓解持续时间定义为从 CR/CRi 日期到形态学复发的时间间隔。
|
入学后最长 3 年
|
|
累计复发率
大体时间：入学后最长 3 年
|
复发的累积发生率定义为从第一次 CR/CRi 日期到复发的时间间隔。
|
入学后最长 3 年
|
|
无复发生存
大体时间：入学后最长 3 年
|
无复发生存期定义为从首次 CR/CRi 日期到形态学复发或缓解期死亡的时间间隔。
|
入学后最长 3 年
|
|
总生存期
大体时间：入学后最长 3 年
|
总生存期定义为从随机化日期到因任何原因死亡的时间间隔。
|
入学后最长 3 年
|
|
早期死亡率
大体时间：治疗开始后 30 天和 60 天
|
早期死亡率定义为在诱导开始后 30 天和 60 天内因任何原因死亡。
|
治疗开始后 30 天和 60 天
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Christoph Röllig, Prof. Dr.、Technische Universität Dresden, Medical Faculty Carl Gustav Carus
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.