レビー小体型認知症の新規疾患修正治療としてのアンブロキソール

認知症の有病率の増加は、私たちの医療システムと社会にとって深刻な脅威です。 約 50 万人のカナダ人が認知症を患っており、この数は今後 20 年間で 100 万人以上に増加します。 認知症は、すでに私たちの経済に年間 150 億ドルの損失をもたらしています。 認知症の多くはアルツハイマー病に焦点を当てていますが、剖検研究では、認知症の最大 30% が異常な α-シヌクレイン蓄積 (シヌクレイノパシー) によって引き起こされる疾患によるものであることが示唆されています。 健康な脳では、α-シヌクレインは、特に脳細胞 (ニューロン) が通信するプロセスにおいて、多くの重要な役割を果たしています。 しかし、α-シヌクレインがニューロン内に異常に蓄積して塊になると、レビー小体が形成されます。 最終的には、脳のニューロンが死滅し、特定の脳領域に広範囲の損傷を引き起こします。

1980 年代まで、皮質レビー小体は比較的まれであると考えられていました。 しかし、α-シヌクレイン免疫染色技術の改善により、レビー小体型認知症は現在、アルツハイマー病に次いで 2 番目に多い神経変性認知症として認識されています。 レビー小体関連障害には、特発性パーキンソン病 (PD)、パーキンソン病性認知症 (PDD)、およびレビー小体型認知症 (LBD) が含まれます。 LBD では、α-シヌクレインの蓄積が脳幹、大脳辺縁系、および新皮質領域に見られ、自律神経障害、認知障害、および運動障害を引き起こします。

認知症状: 進行性の認知機能低下は、典型的には、パーキンソニズムに先立つ病気の経過の早い段階で始まりますが、コンセンサスによると、最大 1 年間の運動徴候の発達に続く場合があります。 障害のある認知領域には、実行および視空間機能、注意および短期記憶が含まれます。 例えば、患者はマルチタスク、会話、じっと見つめるエピソード、アイデアの流れの乱れを追うことが困難になる場合があります。 短期記憶に関しては、LBD 患者は記憶検索の障害を経験しますが、AD で見られる記憶符号化とは対照的に、キューイングによって改善することができます。 再発性幻視の初期の存在も LBD 患者によくみられるため、診断上有用です。 病気の経過の後半には、妄想が存在し、パラノイアを引き起こす可能性があります。

運動症状: LBD におけるパーキンソン病の運動徴候はしばしば対称的であり、静止時振戦よりも運動緩慢および歩行障害がより一般的です。 重要なことに、LBD患者は、レボドパ/カルビドパなどの典型的なパーキンソン病の薬理学的介入に対して、しばしば反応が限られているか、またはまったく反応を示しません。 ただし、LBD 患者は、単一光子放射断層撮影法 (SPECT) または陽電子放射断層撮影法 (PET) イメージングでドーパミン輸送体活性の低下を示します。

その他の関連する症状には、嗅覚の喪失、自律神経機能障害 (すなわち、 神経原性起立性低血圧、便秘、神経原性頻尿および尿意切迫感)、投薬に対する過敏症、急速眼球運動睡眠行動障害は、通常、睡眠パートナーによって、蹴ったり、殴ったり、大声で叫んだり、夢を演じたりすると報告されます。

レビー小体を標的とするメカニズム: 疾患修飾治療の潜在的な標的は、酵素 β-グルコセレブロシダーゼ (GCase; 遺伝子名 GBA1) です。 グルコセレブロシダーゼ (GCase) は、リソソームと呼ばれる細胞内コンパートメントに存在する分解酵素であり、ほとんどの細胞の原形質膜に存在する中性糖脂質であるグルコセレブロシドを切断します。 GCase は、レビー小体関連障害であるパー​​キンソン病と密接に関連しています。 GCase 変異の「無症候性保因者」であることは、現在、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症の最も高い遺伝的危険因子であり、一部の研究では患者の 3 分の 1 が変異を持っていることが示唆されています。 GCase 活性の低下は、散発性パーキンソン病でも役割を果たしている可能性が最も高く、これらの患者は変異 GCase 対立遺伝子を持っていなくても、脳および脳脊髄液中の GCase レベルが低いためです。 実験室での研究では、GCase 活性と α-シヌクレインの蓄積との間の直接的な関連性が実証されています。 培養細胞では、GCase の損失は α-シヌクレインの蓄積をもたらし、このプロセスはそれ自身にフィードバックし、α-シヌクレインの過剰発現は GCase 機能をさらに阻害し、GCase 発現の増加は α-シヌクレインを減少させます。 さらに、動物実験で遺伝的または薬理学的に GCase を減少させると、α-シヌクレイン凝集体が増加します。 驚くべきことに、パーキンソン病マウスモデルの脳で GCase を過剰発現させると、α-シヌクレインが減少し、認知が改善されます。 まとめると、これらの発見は、GCase レベルの上昇が、レビー小体型認知症などのレビー小体関連障害の根底にある病態生理学に対処し、疾患の進行過程を修正する治療法になり得ることを示唆しています。

アンブロキソール研究の背景: アンブロキソールは去痰薬で、30 年以上にわたって 50 か国以上で市販されています。 Mahuran Lab は、野生型 (正常な) GCase を安定化する薬剤として化合物のライブラリーをスクリーニングすることにより、Ambroxol を特定しました。 GCase を安定化することにより、Ambroxol は 10 µM の用量で正常およびゴーシェ病線維芽細胞の GCase タンパク質と活性を著しく増加させることができます。 アンブロキソールはまた、30 μM の用量で、正常なマウス神経細胞培養の GCase を正常の 150% 以上に増加させることができます。 Ambroxol は親油性が高く (cLogP = 2.8)、極性表面積が小さく (PSA 58 Å2)、中枢神経系への浸透が良好であることが予測されます。 ExSAR Corporation が実施した未発表の研究では、ラットの単回および複数回投与実験で、アンブロキソールが脳内を急速に通過し、脳と血漿の濃度比が 10 を超えて優れた CNS 浸透を示したことが示されています。 パイロット研究では、アンブロキソールはヒトの GCase 機能の改善に効果的でした。 非神経学的ゴーシェ病を対象とした試験では、12 人の患者が 1 日 150 mg を 6 か月間投与され、1 人を除く全員に測定可能な改善が見られました。 最良の反応は、最も軽い患者 (3 mg/kg/日を投与された患者) であり、アンブロキソールの投与量が少なかったことを示唆しています。 アンブロキソールは、重度の神経疾患を有する 3 人の日本人ゴーシェ病患者にも 1000～3000 mg/日で 12～31 か月間投与されました。 これらの患者は、発作頻度と神経学的症状が改善されました。 1 人の患者は支えなしで座る能力と歩く能力を取り戻しました。 重要なことに、18 人のパーキンソン病患者を対象としたアンブロキソールの最近の研究で、著者らは 1 日 1260mg の用量で CSF GCase タンパク質レベルが 35% 増加し、深刻な有害事象は発生していないことを観察しました。

安全性: Ambroxol には優れた安全性記録があり、100 以上の試験で 15,000 人を超える患者で研究されています。 アンブロキソールは、去痰薬として世界の多くの国で店頭販売されており、1 日あたり 75 ～ 120 mg の用量で投与されます。 アンブロキソールは非常に安全であると考えられており、早産前の胎児の肺の成熟を改善するために、妊婦に 1000 mg/日 IV (15 mg/kg) の用量で静脈内使用することが承認されています。 390 人以上の妊婦を対象に、1 日最大 3000 mg、1 日 1300 mg を最大 33 日間投与する臨床試験が実施されています。 重症の新生児には、呼吸困難のために 30 mg/kg もの高用量が投与されています。 アンブロキソールが妊婦や新生児に非常に高用量で使用されているという事実は、これらの用量が安全であることを示唆しています.

プロジェクトの概要: これは、Ambroxol (用量: 1350mg/日) が安全で忍容性が高く、CSF と診断された患者の CSF および血漿中の GCase レベルを上昇させるかどうかを調査する無作為化プラセボ対照二重盲検試験の原理の証明です。おそらくレビー小体型認知症（LBD）。 さらに、酵素 β-グルコセレブロシダーゼ (GCase) のレベルの増加とタンパク質 α-シヌクレインのレベルの低下の両方が、マウスモデルの認知を改善することが示されています。 したがって、第 2 の目的は、アンブロキソールがレビー小体型認知症 (LBD) と診断された患者の認知症状を改善するかどうかを調査することです。 これは、LBDの可能性があると診断された15人の患者におけるAmbroxolの52週間の試験です。 患者は、変化を評価するために、研究全体を通して臨床的、神経心理学的および神経画像評価を受けます。 アンブロキソールは LBD 患者で検査されたことはありません。しかし、ジャーナル「The Proceedings of the National Academy of Sciences」の最近のレビューでは、薬理学的シャペロン療法の試験が提案されています。 この試験の成功により、神経変性疾患の治療法の開発が大幅に加速されます。 この提案は、LBD のまったく新しい薬理学的標的、すなわち GCase 酵素の概要を示しています。 研究者らはまた、妊婦に与えるのに十分安全であると考えられている薬剤であるアンブロキソールを使用した完全に新しい治療法を提案している. この戦略は、レビー小体型認知症の根底にある病理を安定させる可能性があります。それは患者が良くなるのを助けるかもしれません。 さらに、優れた安全性記録を持つ既存の医薬品を転用することで、この治療法が一般的に使用されるまでの時間が大幅に短縮され、通常は数十年かかる医薬品開発プロセスを飛躍的に進めることができます。