Амброксол как новый вид лечения деменции с тельцами Леви, модифицирующий заболевание

Растущая распространенность деменции представляет собой серьезную угрозу для нашей медицинской системы и нашего общества. Около 500 000 канадцев страдают деменцией, и в ближайшие 20 лет это число вырастет до более чем 1 миллиона. Деменция уже обходится нашей экономике в 15 миллиардов долларов в год. В то время как большая часть деменции связана с болезнью Альцгеймера, исследования вскрытия показывают, что до 30% деменции связано с заболеваниями, вызванными аномальным накоплением альфа-синуклеина (синуклеинопатии). В здоровом мозге альфа-синуклеин играет ряд важных ролей, особенно в процессе коммуникации между клетками мозга (нейронами). Однако, когда альфа-синуклеин ненормально накапливается в скоплениях внутри нейронов, он образует тельца Леви. В конце концов, в результате нейроны головного мозга погибнут, что приведет к широкомасштабному повреждению определенных областей мозга.

До 1980-х годов считалось, что кортикальные тельца Леви встречаются относительно редко. Однако благодаря усовершенствованным методам иммуноокрашивания альфа-синуклеином деменция с тельцами Леви теперь признана второй по частоте нейродегенеративной деменцией после болезни Альцгеймера. Расстройства, связанные с тельцами Леви, включают идиопатическую болезнь Паркинсона (БП), деменцию при болезни Паркинсона (ПДД) и деменцию с тельцами Леви (ДТЛ). При ДТЛ накопление альфа-синуклеина обнаруживается в стволе головного мозга, лимбической и неокортексальной областях, что приводит к вегетативным, когнитивным и двигательным нарушениям.

Когнитивные симптомы. Прогрессирующее снижение когнитивных функций обычно начинается на ранних стадиях заболевания, до развития паркинсонизма, но, по общему мнению, может следовать за развитием двигательных симптомов в течение 1 года. Нарушения когнитивных функций включают исполнительные и зрительно-пространственные функции, внимание и кратковременную память. Например, у пациентов могут быть трудности с многозадачностью, слежением за разговорами, эпизодами пристального взгляда и нарушенным потоком идей. Что касается кратковременной памяти, у пациентов с ДТЛ наблюдается нарушение памяти, которое можно улучшить с помощью сигналов, в отличие от кодирования памяти, наблюдаемого при БА. Раннее наличие повторяющихся зрительных галлюцинаций также часто встречается у пациентов с ДТЛ и, следовательно, имеет диагностическое значение. В более позднем течении болезни могут присутствовать бредовые идеи, приводящие к паранойе.

Двигательные симптомы. Двигательные признаки паркинсонизма при ДТЛ часто симметричны, при этом брадикинезия и нарушения походки встречаются чаще, чем тремор покоя. Важно отметить, что у пациентов с ДТЛ часто наблюдается ограниченный ответ или отсутствие ответа на типичные для болезни Паркинсона фармакологические вмешательства, такие как леводопа/карбидопа. Однако у пациентов с LBD действительно наблюдается снижение активности переносчика дофамина при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Другие сопутствующие симптомы могут включать: потерю обоняния, вегетативную дисфункцию (т. нейрогенная ортостатическая гипотензия, запор, нейрогенная учащенное мочеиспускание и императивные позывы), высокая чувствительность к лекарствам и расстройство поведения во сне с быстрым движением глаз, обычно описываемое партнером по сну как пинки, удары руками, крики и разыгрывание своих снов.

Механизм нацеливания на тельца Леви. Потенциальной мишенью для лечения, модифицирующего болезнь, является фермент β-глюкоцереброзидаза (GCase; название гена GBA1). Глюкоцереброзидаза (GCase) представляет собой расщепляющий фермент, который находится в субклеточном компартменте, называемом лизосомой, и расщепляет нейтральный гликолипид, глюкоцереброзид, присутствующий в плазматической мембране большинства клеток. GCase тесно связана с болезнью Паркинсона — расстройством, связанным с тельцами Леви. Быть «бессимптомным носителем» мутации GCase в настоящее время является самым высоким генетическим фактором риска болезни Паркинсона, деменции при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви, при этом некоторые исследования показывают, что до 1/3 пациентов являются носителями мутаций. Снижение активности GCase, скорее всего, также играет роль при спорадической болезни Паркинсона, поскольку у этих пациентов более низкий уровень GCase в головном мозге и спинномозговой жидкости, даже если они не являются носителями мутантного аллеля GCase. Лабораторные исследования продемонстрировали прямую связь между активностью GCase и накоплением α-синуклеина. В культивируемых клетках потеря GCase приводит к накоплению α-синуклеина, и этот процесс имеет обратную связь, при этом сверхэкспрессия α-синуклеина дополнительно ингибирует функцию GCase, а увеличение экспрессии GCase снижает уровень α-синуклеина. Более того, снижение уровня GCase генетически или фармакологически в исследованиях на животных приводит к увеличению агрегатов α-синуклеина. Примечательно, что сверхэкспрессия GCase в мозге мышиной модели болезни Паркинсона снижает уровень α-синуклеина и улучшает когнитивные функции. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что повышение уровня GCase может быть терапией, направленной на устранение основной патофизиологии расстройств, связанных с тельцами Леви, таких как деменция с тельцами Леви, для изменения течения прогрессирования заболевания.

Справочная информация об исследованиях амброксола. Амброксол является отхаркивающим средством, которое продается без рецепта более чем в 50 странах уже более 30 лет. Лаборатория Mahuran идентифицировала амброксол путем скрининга библиотеки соединений в качестве агента, стабилизирующего GCase дикого типа (нормального). Стабилизируя GCase, амброксол способен заметно повышать уровень белка GCase и активность в нормальных фибробластах и ​​фибробластах, пораженных болезнью Гоше, в дозах 10 мкМ. Амброксол также может повышать уровень GCase в нормальных культурах нейронов мышей до более чем 150% от нормы при дозе 30 мкМ. Амброксол обладает хорошей липофильностью (cLogP = 2,8) и низкой площадью полярной поверхности (PSA 58 Å2), что указывает на хорошее проникновение в ЦНС. Неопубликованные исследования, проведенные корпорацией ExSAR, показывают, что в экспериментах с однократным и многократным введением амброксола на крысах амброксол быстро проникал в головной мозг и демонстрировал соотношение концентраций в головном мозге и плазме выше 10, что указывает на выдающееся проникновение в ЦНС. В пилотных исследованиях амброксол продемонстрировал эффективность в улучшении функции GCase у людей. В исследовании, направленном на не-неврологическую болезнь Гоше, 12 пациентов получали 150 мг/день в течение 6 месяцев, и у всех, кроме одного, было заметное улучшение. Наилучший ответ был у пациента с самым легким весом (который получал 3 мг/кг/день), что позволяет предположить, что доза амброксола была недостаточна. Амброксол также назначали трем японским пациентам с болезнью Гоше с тяжелыми неврологическими заболеваниями в дозе 1000–3000 мг/сут в течение 12–31 месяца. У этих пациентов наблюдалось улучшение частоты припадков и неврологических симптомов; один пациент восстановил способность сидеть без поддержки и ходить. Важно отметить, что в недавнем исследовании амброксола у 18 пациентов с болезнью Паркинсона авторы наблюдали 35-процентное увеличение уровня белка GCase в спинномозговой жидкости при суточной дозе 1260 мг без серьезных побочных эффектов.

Безопасность. Амброксол имеет отличные показатели безопасности и был изучен у более чем 15 000 пациентов в более чем 100 исследованиях. Амброксол продается без рецепта во многих странах мира в качестве отхаркивающего средства в дозах 75-120 мг/день. Амброксол считается настолько безопасным, что он одобрен для внутривенного введения беременным женщинам в дозе 1000 мг/сут внутривенно (15 мг/кг) для улучшения созревания легких плода перед преждевременными родами. Клинические испытания с участием более чем 390 беременных женщин были проведены с использованием доз до 3000 мг в день и 1300 мг/день в течение 33 дней. Критически больным новорожденным также давали дозы до 30 мг/кг при респираторном дистресс-синдроме. Тот факт, что амброксол использовался в очень высоких дозах у беременных женщин и новорожденных, предполагает, что эти дозы безопасны.

Резюме проекта: Это рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, подтверждающее принцип действия, направленное на изучение того, является ли лекарство амброксол (доза: 1350 мг/день) безопасным, хорошо переносимым и повышает уровень GCase в спинномозговой жидкости и плазме пациентов с диагнозом вероятная деменция с тельцами Леви (LBD). Кроме того, было показано, что повышение уровня фермента β-глюкоцереброзидазы (GCase) и снижение уровня белка α-синуклеина улучшают когнитивные функции на моделях мышей. Поэтому вторичной целью будет изучение того, улучшит ли амброксол когнитивные симптомы у пациентов с диагнозом деменция с тельцами Леви (ДТЛ). Это будет 52-недельное испытание амброксола у 15 пациентов с вероятным диагнозом ДТЛ. Пациенты будут подвергаться клинической, нейропсихологической и нейровизуальной оценке на протяжении всего исследования для оценки изменений. Амброксол никогда не изучался у пациентов с ДТЛ; однако в недавнем обзоре журнала «The Proceedings of the National Academy of Sciences» были предложены испытания фармакологической шаперонной терапии. Успешный исход этого испытания значительно ускорит разработку терапии нейродегенеративных заболеваний. Это предложение описывает совершенно новую фармакологическую мишень для LBD, а именно фермент GCase. Исследователи также предлагают совершенно новую терапию с использованием препарата амброксол, агента, считающегося достаточно безопасным для беременных женщин, который улучшил функцию GCase в экспериментальных исследованиях на людях. Эта стратегия может стабилизировать основную патологию деменции с тельцами Леви; это может позволить пациентам выздороветь. Кроме того, перепрофилирование существующего лекарства с отличными показателями безопасности значительно сократит время, необходимое для того, чтобы эта терапия стала широко использоваться, что позволит нам совершить скачок в процессе разработки лекарств, обычно длящемся десятилетиями.