Ambroksol jako nowe leczenie modyfikujące chorobę w otępieniu z ciałami Lewy'ego

Rosnąca częstość występowania demencji jest poważnym zagrożeniem dla naszego systemu medycznego i naszego społeczeństwa. Około 500 000 Kanadyjczyków cierpi na demencję, a liczba ta wzrośnie do ponad 1 miliona w ciągu najbliższych 20 lat. Demencja już teraz kosztuje naszą gospodarkę 15 miliardów dolarów rocznie. Podczas gdy większość demencji skupia się na chorobie Alzheimera, badania autopsyjne sugerują, że do 30% demencji jest spowodowanych chorobami spowodowanymi nieprawidłową akumulacją alfa-synukleiny (synukleinopatie). W zdrowych mózgach alfa-synukleina odgrywa wiele ważnych ról, zwłaszcza w procesie komunikowania się komórek mózgowych (neuronów). Jednakże, gdy alfa-synukleina nieprawidłowo gromadzi się w grudki wewnątrz neuronów, tworzy ciała Lewy'ego. Ostatecznie w rezultacie neurony mózgu umrą, powodując rozległe uszkodzenia określonych obszarów mózgu.

Do lat 80-tych korowe ciała Lewy'ego uważano za stosunkowo rzadkie. Jednak dzięki ulepszonym technikom barwienia immunologicznego alfa-synukleiną, otępienie z ciałami Lewy'ego jest obecnie uznawane za drugie, po chorobie Alzheimera, najczęstsze otępienie neurodegeneracyjne. Zaburzenia związane z ciałami Lewy'ego obejmują idiopatyczną chorobę Parkinsona (PD), otępienie w chorobie Parkinsona (PDD) i otępienie z ciałami Lewy'ego (LBD). W LBD akumulacja alfa-synukleiny występuje w pniu mózgu, obszarach limbicznych i kory nowej, powodując zaburzenia autonomiczne, poznawcze i motoryczne.

Objawy poznawcze: Postępujące pogorszenie funkcji poznawczych zwykle rozpoczyna się na wczesnym etapie choroby, przed parkinsonizmem, ale zgodnie z konsensusem może następować po rozwoju objawów ruchowych do 1 roku. Upośledzone domeny poznawcze obejmują funkcje wykonawcze i wzrokowo-przestrzenne, uwagę i pamięć krótkotrwałą. Na przykład pacjenci mogą mieć trudności z wielozadaniowością, śledzeniem rozmów, epizodami wpatrywania się i zaburzonym przepływem pomysłów. Jeśli chodzi o pamięć krótkotrwałą, pacjenci z LBD doświadczają upośledzenia odzyskiwania pamięci, które można poprawić za pomocą wskazówek, co kontrastuje z kodowaniem pamięci obserwowanym w AD. Wczesna obecność nawracających halucynacji wzrokowych jest również powszechna u pacjentów z LBD i dlatego jest przydatna diagnostycznie. W późniejszym okresie choroby mogą pojawić się urojenia prowadzące do paranoi.

Objawy ruchowe: Parkinsonowskie objawy ruchowe w LBD są często symetryczne, przy czym spowolnienie ruchowe i zaburzenia chodu są częstsze niż drżenie spoczynkowe. Co ważne, pacjenci z LBD często wykazują ograniczoną odpowiedź lub brak odpowiedzi na typową dla choroby Parkinsona interwencję farmakologiczną, taką jak lewodopa/karbidopa. Pacjenci z LBD wykazują jednak zmniejszoną aktywność transportera dopaminy w obrazowaniu metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT) lub pozytronowej tomografii emisyjnej (PET).

Inne towarzyszące objawy mogą obejmować: utratę węchu, dysfunkcję układu autonomicznego (tj. neurogenne niedociśnienie ortostatyczne, zaparcia, neurogenne częste oddawanie moczu i parcia naglące), wysoka wrażliwość na leki i zaburzenia zachowania podczas snu z szybkimi ruchami gałek ocznych, zwykle zgłaszane przez partnera snu jako kopanie, uderzanie pięściami, krzyczenie i odgrywanie swoich snów.

Mechanizm ukierunkowania na ciała Lewy'ego: Potencjalnym celem leczenia modyfikującego przebieg choroby jest enzym β-glukocerebrozydaza (GCase; nazwa genu GBA1). Glukocerebrozydaza (GCaza) jest enzymem rozkładającym, który znajduje się w kompartmencie subkomórkowym zwanym lizosomem i rozszczepia obojętny glikolipid, glukocerebrozyd, obecny w błonie plazmatycznej większości komórek. GCase jest ściśle powiązany z chorobą Parkinsona – zaburzeniem związanym z ciałami Lewy'ego. Bycie „bezobjawowym nosicielem” mutacji GCase jest obecnie najwyższym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Parkinsona, otępienia związanego z chorobą Parkinsona i otępienia z ciałami Lewy'ego, a niektóre badania sugerują, że nawet 1/3 pacjentów jest nosicielami mutacji. Zmniejszenie aktywności GCazy najprawdopodobniej odgrywa również rolę w sporadycznej chorobie Parkinsona, ponieważ ci pacjenci mają niższy poziom GCazy w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym, nawet jeśli nie są nosicielami zmutowanego allelu GCazy. Badania laboratoryjne wykazały bezpośredni związek między aktywnością GCazy a akumulacją α-synukleiny. W hodowanych komórkach utrata GCazy powoduje akumulację α-synukleiny, a proces ten napędza się sam, z nadekspresją α-synukleiny dalej hamując funkcję GCazy i zwiększając ekspresję GCazy zmniejszając α-synukleinę. Ponadto genetyczna lub farmakologiczna redukcja GCazy w badaniach na zwierzętach skutkuje zwiększeniem agregatów α-synukleiny. Co ciekawe, nadekspresja GCazy w mózgu modelu myszy z chorobą Parkinsona zmniejsza α-synukleinę i poprawia funkcje poznawcze. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że zwiększenie poziomów GCazy może być terapią, która odnosi się do patofizjologii leżącej u podstaw zaburzeń związanych z ciałami Lewy'ego, takich jak otępienie z ciałami Lewy'ego, w celu zmodyfikowania przebiegu postępu choroby.

Tło badań dotyczących ambroksolu: Ambroksol jest środkiem wykrztuśnym, który jest dostępny bez recepty w ponad 50 krajach od ponad 30 lat. Laboratorium Mahuran zidentyfikowało ambroksol, badając bibliotekę związków jako środek stabilizujący GCazę typu dzikiego (normalną). Poprzez stabilizowanie GCazy, ambroksol jest w stanie znacznie zwiększyć poziom białka i aktywności GCazy w fibroblastach prawidłowych i z chorobą Gauchera w dawkach 10 µM. Ambroksol może również zwiększać GCase w normalnych hodowlach neuronów myszy do ponad 150% normy w dawce 30 µM. Ambroksol ma dobrą lipofilowość (cLogP = 2,8) i małą powierzchnię polarną (PSA 58 Å2), co wskazuje na dobre przenikanie do OUN. Niepublikowane badania przeprowadzone przez ExSAR Corporation wykazały, że w eksperymentach z pojedynczą i wielokrotną dawką na szczurach ambroksol szybko przedostał się do mózgu i wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu większy niż 10, co wskazuje na wybitne przenikanie do OUN. W badaniach pilotażowych ambroksol był skuteczny w poprawie funkcji GCazy u ludzi. W badaniu mającym na celu leczenie nieneurologicznej choroby Gauchera, 12 pacjentów otrzymywało 150 mg dziennie przez 6 miesięcy i u wszystkich z wyjątkiem jednego nastąpiła wymierna poprawa. Najlepszą odpowiedź uzyskano u najlżejszego pacjenta (który otrzymał 3 mg/kg mc./dobę), co sugeruje, że dawka ambroksolu była zbyt mała. Ambroksol był również podawany trzem japońskim pacjentom z chorobą Gauchera z ciężką chorobą neurologiczną, w dawce 1000-3000 mg/dobę przez 12-31 miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła poprawa częstości napadów i objawów neurologicznych; jeden pacjent odzyskał zdolność samodzielnego siedzenia i chodzenia. Co ważne, w niedawnym badaniu ambroksolu u 18 pacjentów z chorobą Parkinsona autorzy zaobserwowali 35% wzrost poziomu białka GCazy w płynie mózgowo-rdzeniowym przy dziennej dawce 1260 mg bez poważnych działań niepożądanych.

Bezpieczeństwo: Ambroksol ma doskonałe wyniki w zakresie bezpieczeństwa i był badany u ponad 15 000 pacjentów w ponad 100 badaniach. Ambroksol jest sprzedawany bez recepty w większości krajów świata jako środek wykrztuśny w dawkach 75-120 mg na dobę. Ambroksol jest uważany za tak bezpieczny, że został dopuszczony do stosowania dożylnego u kobiet w ciąży w dawce 1000 mg/dobę dożylnie (15 mg/kg) w celu poprawy dojrzewania płuc płodu przed porodem przedwczesnym. Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem ponad 390 kobiet w ciąży, stosując dawki do 3000 mg na dobę i 1300 mg na dobę przez maksymalnie 33 dni. Noworodkom w stanie krytycznym podawano dawki dochodzące do 30 mg/kg z powodu niewydolności oddechowej. Fakt, że ambroksol był stosowany w bardzo dużych dawkach u kobiet w ciąży i noworodków sugeruje, że dawki te są bezpieczne.

Podsumowanie projektu: Jest to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą mające na celu sprawdzenie, czy lek Ambroksol (dawka: 1350 mg/dobę) jest bezpieczny, dobrze tolerowany i podniesie poziom GCazy w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu pacjentów, u których zdiagnozowano prawdopodobne otępienie z ciałami Lewy'ego (LBD). Ponadto wykazano, że zwiększone poziomy enzymu β-glukocerebrozydazy (GCase) i niższe poziomy białka α-synukleiny poprawiają funkcje poznawcze w modelach mysich. Dlatego też celem drugorzędnym będzie zbadanie, czy ambroksol poprawi objawy poznawcze u pacjentów z rozpoznaniem otępienia z ciałami Lewy'ego (LBD). Będzie to 52-tygodniowa próba ambroksolu u 15 pacjentów, u których zdiagnozowano prawdopodobną LBD. W trakcie badania pacjenci będą poddawani ocenie klinicznej, neuropsychologicznej i neuroobrazowej w celu oceny zmian. Ambroksol nigdy nie był badany u pacjentów z LBD; jednakże próby farmakologicznej terapii opiekuńczej zostały zasugerowane w niedawnym przeglądzie w czasopiśmie „The Proceedings of the National Academy of Sciences”. Pomyślny wynik tego badania znacznie przyspieszy rozwój leków na choroby neurodegeneracyjne. Ta propozycja przedstawia całkowicie nowy cel farmakologiczny dla LBD, a mianowicie enzym GCase. Badacze proponują też zupełnie nową terapię z użyciem leku Ambroksol, środka uważanego za wystarczająco bezpieczny, by podawać go kobietom w ciąży, który w badaniach pilotażowych na ludziach poprawił funkcję GCazy. Ta strategia może ustabilizować patologię leżącą u podstaw demencji z ciałami Lewy'ego; może pozwolić pacjentom na poprawę. Co więcej, zmiana przeznaczenia istniejącego leku o doskonałym poziomie bezpieczeństwa znacznie skróci czas wprowadzenia tej terapii do powszechnego użytku, co pozwoli nam przeskoczyć zwykle trwający dziesięciolecia proces opracowywania leku.