Ambroxol como um novo tratamento modificador de doença para demência de corpos de Lewy

A crescente prevalência de demência é uma séria ameaça ao nosso sistema médico e à nossa sociedade. Cerca de 500.000 canadenses sofrem de demência, e esse número aumentará para mais de 1 milhão nos próximos 20 anos. A demência já custa à nossa economia 15 bilhões de dólares por ano. Embora grande parte do foco da demência esteja na doença de Alzheimer, estudos de autópsia sugerem que até 30% da demência se deve a doenças causadas pelo acúmulo anormal de alfa-sinucleína (sinucleinopatias). Em cérebros saudáveis, a alfa-sinucleína desempenha vários papéis importantes, especialmente no processo pelo qual as células cerebrais (neurônios) se comunicam. No entanto, quando a alfa-sinucleína se acumula anormalmente em aglomerados dentro dos neurônios, ela forma corpos de Lewy. Eventualmente, como resultado, os neurônios cerebrais morrerão, causando danos generalizados a regiões específicas do cérebro.

Até a década de 1980, os corpos de Lewy corticais eram considerados relativamente raros. No entanto, com técnicas aprimoradas de imunocoloração de alfa-sinucleína, as demências com corpos de Lewy são agora reconhecidas como a segunda demência neurodegenerativa mais comum, depois da doença de Alzheimer. Os distúrbios relacionados ao corpo de Lewy incluem a doença de Parkinson idiopática (PD), a demência da doença de Parkinson (PDD) e a demência do corpo de Lewy (LBD). Na DCL, o acúmulo de alfa-sinucleína é encontrado no tronco encefálico, regiões límbicas e neocorticais, dando origem a prejuízos autonômicos, cognitivos e motores.

Sintomas cognitivos: o declínio cognitivo progressivo geralmente começa no início do curso da doença antes do parkinsonismo, mas por consenso pode seguir o desenvolvimento de sinais motores por até 1 ano. Domínios cognitivos prejudicados incluem funções executivas e visuoespaciais, atenção e memória de curto prazo. Por exemplo, os pacientes podem ter dificuldade em realizar várias tarefas ao mesmo tempo, acompanhar conversas, episódios de olhar fixo e fluxo perturbado de ideias. Em relação à memória de curto prazo, os pacientes com LBD apresentam comprometimento na recuperação da memória, que pode ser melhorada por dicas, o que contrasta com a codificação da memória observada na DA. A presença precoce de alucinações visuais recorrentes também é comum em pacientes com DCL e, portanto, útil para diagnóstico. Mais tarde, no curso da doença, delírios podem estar presentes, dando origem à paranóia.

Sintomas motores: os sinais motores parkinsonianos na DCL geralmente são simétricos, com bradicinesia e deficiências na marcha sendo mais comuns do que o tremor em repouso. É importante ressaltar que os pacientes com LBD geralmente apresentam resposta limitada ou nenhuma resposta à intervenção farmacológica típica da doença de Parkinson, como levodopa/carbidopa. Pacientes com LBD, no entanto, mostram atividade reduzida do transportador de dopamina em imagens de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET).

Outros sintomas associados podem incluir: perda do olfato, disfunção autonômica (ou seja, hipotensão ortostática neurogênica, constipação, frequência e urgência urinária neurogênica), alta sensibilidade a medicamentos e distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos geralmente relatado por um parceiro de sono como chutes, socos, gritos e encenações de seus sonhos.

Mecanismo para atingir os corpos de Lewy: Um alvo potencial para o tratamento modificador da doença é a enzima β-Glucocerebrosidase (GCase; nome do gene GBA1). A glicocerebrosidase (GCase) é uma enzima degradativa que reside em um compartimento subcelular denominado lisossomo e cliva um glicolipídeo neutro, o glicocerebrosídeo, presente na membrana plasmática da maioria das células. O GCase está intimamente ligado à doença de Parkinson - um distúrbio relacionado ao corpo de Lewy. Ser um "portador assintomático" de uma mutação GCase é atualmente o maior fator de risco genético para a doença de Parkinson, demência da doença de Parkinson e demência do corpo de Lewy, com alguns estudos sugerindo que até 1/3 dos pacientes carregam mutações. As reduções na atividade da GCase provavelmente também desempenham um papel na doença de Parkinson esporádica, pois esses pacientes têm níveis mais baixos de GCase no cérebro e no líquido cefalorraquidiano, mesmo quando não carregam um alelo GCase mutante. Estudos de laboratório demonstraram uma ligação direta entre a atividade da GCase e o acúmulo de α-sinucleína. Em células cultivadas, a perda de GCase resulta no acúmulo de α-sinucleína e esse processo se retroalimenta, com a superexpressão de α-sinucleína inibindo ainda mais a função de GCase e aumentando a expressão de GCase reduzindo a α-sinucleína. Além disso, a redução genética ou farmacológica da GCase em estudos com animais resulta em aumento dos agregados de α-sinucleína. Notavelmente, a superexpressão de GCase no cérebro de um modelo de camundongo com doença de Parkinson reduz a α-sinucleína e melhora a cognição. Tomados em conjunto, esses achados sugerem que o aumento dos níveis de GCase pode ser uma terapia que aborda a fisiopatologia subjacente dos distúrbios relacionados ao corpo de Lewy, como a demência do corpo de Lewy, para modificar o curso da progressão da doença.

Antecedentes dos estudos do ambroxol: o ambroxol é um expectorante que está disponível sem receita em mais de 50 países há mais de 30 anos. O Mahuran Lab identificou o Ambroxol por meio da triagem de uma biblioteca de compostos como um agente que estabiliza a GCase de tipo selvagem (normal). Ao estabilizar a GCase, o Ambroxol é capaz de aumentar acentuadamente a proteína e a atividade da GCase em fibroblastos normais e com doença de Gaucher em doses de 10 µM. O ambroxol também pode aumentar a GCase em culturas neuronais de camundongos normais para mais de 150% do normal em uma dose de 30 µM. O ambroxol tem boa lipofilicidade (cLogP = 2,8) e baixa área de superfície polar (PSA 58 Å2), predizendo boa penetração no SNC. Estudos não publicados realizados pela corporação ExSAR demonstram que em experimentos de dose única e múltipla em ratos, o ambroxol atravessou rapidamente o cérebro e exibiu razões de concentração do cérebro para o plasma superiores a 10, indicando excelente penetração no SNC. Em estudos piloto, o Ambroxol foi eficaz em melhorar a função da GCase em humanos. Em um estudo voltado para a doença de Gaucher não neurológica, 12 pacientes receberam 150 mg/dia por 6 meses e todos, exceto um, tiveram alguma melhora mensurável. A melhor resposta foi no paciente mais leve (que recebeu 3 mg/kg/dia), sugerindo que o Ambroxol estava subdosado. Ambroxol também foi administrado a três pacientes japoneses com doença de Gaucher com doença neurológica grave, na dose de 1.000-3.000 mg/dia por 12-31 meses. Esses pacientes tiveram melhoras na frequência de convulsões e sintomas neurológicos; um paciente recuperou a capacidade de sentar sem apoio e andar. É importante ressaltar que, em um estudo recente de Ambroxol em 18 pacientes com doença de Parkinson, os autores observaram um aumento de 35% nos níveis de proteína GCase no LCR em uma dose diária de 1260 mg sem eventos adversos graves.

Segurança: Ambroxol tem um excelente histórico de segurança e foi estudado em mais de 15.000 pacientes em mais de 100 ensaios. O ambroxol é vendido sem receita em grande parte do mundo como expectorante em doses de 75-120 mg/dia. O ambroxol é considerado tão seguro que foi aprovado para uso intravenoso em gestantes na dose de 1.000 mg/dia IV (15 mg/kg) para melhorar a maturação pulmonar fetal antes do parto prematuro. Ensaios clínicos em mais de 390 gestantes foram realizados com doses de até 3.000 mg em um dia e 1.300 mg/dia por até 33 dias. Recém-nascidos gravemente doentes também receberam doses de até 30 mg/kg para desconforto respiratório. O fato de Ambroxol ter sido usado em doses muito altas em mulheres grávidas e recém-nascidos sugere que essas doses são seguras.

Resumo do projeto: Este é um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, que investiga se o medicamento Ambroxol (dose: 1350mg/dia) é seguro, bem tolerado e aumentará os níveis de GCase no líquor e no plasma de pacientes diagnosticados com provável demência de corpos de Lewy (LBD). Além disso, níveis aumentados da enzima β-glicocerebrosidase (GCase) e níveis mais baixos da proteína α-sinucleína demonstraram melhorar a cognição em modelos de camundongos. Portanto, como objetivo secundário será investigar se o Ambroxol irá melhorar os sintomas cognitivos em pacientes diagnosticados com Lewy Body Dementia (LBD). Este será um teste de 52 semanas de Ambroxol em 15 pacientes diagnosticados com provável LBD. Os pacientes passarão por avaliação clínica, neuropsicológica e de neuroimagem ao longo do estudo para avaliar as alterações. O ambroxol nunca foi examinado em pacientes com DCL; no entanto, testes de terapia farmacológica com chaperonas foram sugeridos em uma revisão recente na revista "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Um resultado bem-sucedido desse estudo acelerará muito o desenvolvimento de terapias para doenças neurodegenerativas. Esta proposta descreve um alvo farmacológico completamente novo para LBD, ou seja, a enzima GCase. Os pesquisadores também propõem uma terapia completamente nova usando o medicamento Ambroxol, um agente considerado seguro o suficiente para administrar a mulheres grávidas, que melhorou a função da GCase em estudos piloto em humanos. Essa estratégia poderia estabilizar a patologia subjacente da demência de corpos de Lewy; pode permitir que os pacientes melhorem. Além disso, o reaproveitamento de um medicamento existente com excelente registro de segurança reduzirá muito o tempo para levar essa terapia para uso geral, permitindo-nos avançar no processo de desenvolvimento de medicamentos que normalmente dura décadas.