Ambroxol som en ny sygdomsmodificerende behandling for Lewy Body-demens

Den stigende udbredelse af demens er en alvorlig trussel mod vores medicinske system og vores samfund. Omkring 500.000 canadiere er ramt af demens, og dette tal vil stige til mere end 1 million i løbet af de næste 20 år. Demens koster allerede vores økonomi 15 milliarder dollars om året. Mens meget af fokus for demens er på Alzheimers sygdom, tyder obduktionsundersøgelser på, at op til 30 % af demens skyldes sygdomme forårsaget af unormal alfa-synukleinophobning (Synukleinopatier). I sunde hjerner spiller alfa-synuklein en række vigtige roller, især i den proces, hvorved hjerneceller (neuroner) kommunikerer. Men når alfa-synuclein unormalt akkumulerer i klumper inde i neuronerne, danner det Lewy-legemer. Til sidst, som et resultat, vil hjerneneuroner dø og forårsage udbredt skade på specifikke hjerneområder.

Indtil 1980'erne blev kortikale Lewy-legemer anset for at være relativt sjældne. Men med forbedrede alfa-synuclein-immunfarvningsteknikker er Lewy body-demens nu anerkendt som den næstmest almindelige neurodegenerative demens efter Alzheimers sygdom. Lewy body-relaterede lidelser omfatter idiopatisk Parkinsons sygdom (PD), Parkinsons sygdom demens (PDD) og Lewy Body Demens (LBD). I LBD findes alfa-synukleinophobning i hjernestammen, limbiske og neokortikale regioner, hvilket giver anledning til autonome, kognitive og motoriske svækkelser.

Kognitive symptomer: Progressiv kognitiv tilbagegang begynder typisk tidligt i sygdomsforløbet forud for parkinsonisme, men kan ved konsensus følge udviklingen af ​​motoriske tegn op til 1 år. Svækkede kognitive domæner omfatter eksekutive og visuel-rumlige funktioner, opmærksomhed og korttidshukommelse. For eksempel kan patienter have svært ved at multi-taske, følge samtaler, episoder med stirring og forstyrret idéflow. Med hensyn til korttidshukommelsen oplever patienter med LBD svækkelse af hukommelseshentning, som kan forbedres ved cueing, hvilket er i modsætning til hukommelseskodning, der ses ved AD. Den tidlige tilstedeværelse af tilbagevendende visuelle hallucinationer er også almindelig hos patienter med LBD og derfor diagnostisk nyttig. Senere i sygdomsforløbet kan der være vrangforestillinger, der giver anledning til paranoia.

Motoriske symptomer: Parkinsoniske motoriske tegn i LBD er ofte symmetriske, hvor bradykinesi og gangbesvær er mere almindelige end hvilende tremor. Det er vigtigt, at patienter med LBD ofte vil vise begrænset eller ingen respons på typiske farmakologiske indgreb ved Parkinsons sygdom, såsom levodopa/carbidopa. LBD-patienter viser dog reduceret dopamintransportøraktivitet på enkelt-fotonemission computertomografi (SPECT) eller positronemissionstomografi (PET) billeddannelse.

Andre associerede symptomer kan omfatte: tab af lugteevne, autonom dysfunktion (dvs. neurogen ortostatisk hypotension, obstipation, neurogen vandladningshyppighed og -trang), høj følsomhed over for medicin og hurtige øjenbevægelser søvnadfærdsforstyrrelser, der typisk rapporteres af en søvnpartner som at sparke, slå, råbe og udføre deres drømme.

Mekanisme til målretning af Lewy-legemer: Et potentielt mål for sygdomsmodificerende behandling er enzymet β-Glucocerebrosidase (GCase; gennavn GBA1). Glucocerebrosidase (GCase) er et nedbrydende enzym, der findes i et subcellulært rum kaldet lysosomet, og spalter et neutralt glycolipid, glucocerebrosid, der findes i plasmamembranen i de fleste celler. GCase er tæt forbundet med Parkinsons sygdom - en Lewy kropsrelateret lidelse. At være en "asymptomatisk bærer" af en GCase-mutation er i øjeblikket den højeste genetiske risikofaktor for Parkinsons sygdom, Parkinsons sygdom demens og Lewy Body Demens, med nogle undersøgelser, der tyder på, at op til 1/3 af patienterne bærer mutationer. Reduktioner i GCase-aktivitet spiller højst sandsynligt også en rolle i sporadisk Parkinsons sygdom, da disse patienter har lavere niveauer af GCase i deres hjerne og cerebrospinalvæske, selv når de ikke bærer en mutant GCase-allel. Laboratorieundersøgelser har vist en direkte sammenhæng mellem GCase-aktivitet og α-synuclein-akkumulering. I dyrkede celler resulterer tab af GCase i akkumulering af α-synuclein, og denne proces feeds tilbage på sig selv, med overekspression af α-synuclein, der yderligere hæmmer GCase-funktionen og øger GCase-ekspression, der reducerer α-synuclein. Desuden resulterer reduktion af GCase genetisk eller farmakologisk i dyreforsøg i øgede α-synuclein-aggregater. Det er bemærkelsesværdigt, at overudtrykkelse af GCase i hjernen i en musemodel med Parkinsons sygdom reducerer α-synuclein og forbedrer kognition. Tilsammen tyder disse resultater på, at øgede GCase-niveauer kunne være en terapi, der adresserer den underliggende patofysiologi af Lewy-legeme-relaterede lidelser såsom Lewy Body-demens for at ændre forløbet af sygdomsprogression.

Baggrund om Ambroxol-studier: Ambroxol er et slimløsende middel, der har været tilgængeligt i håndkøb i mere end 50 lande i over 30 år. Mahuran Lab identificerede Ambroxol ved at screene et bibliotek af forbindelser som et middel, der stabiliserer vildtype (normal) GCase. Ved at stabilisere GCase er Ambroxol i stand til markant at øge GCase-protein og aktivitet i normale fibroblaster og Gauchers sygdom ved doser på 10 µM. Ambroxol kan også øge GCase i normale muse neuronale kulturer til mere end 150 % af det normale ved en dosis på 30 µM. Ambroxol har god lipofilicitet (cLogP = 2,8) og lavt polært overfladeareal (PSA 58 Å2), hvilket forudsiger god CNS-penetration. Upublicerede undersøgelser udført af ExSAR corporation viser, at i enkelt- og multiple dosiseksperimenter i rotter krydsede Ambroxol hurtigt ind i hjernen og udviste koncentrationsforhold mellem hjerne og plasma på mere end 10, hvilket indikerer enestående CNS-penetration. I pilotundersøgelser var Ambroxol effektivt til at forbedre GCase-funktionen hos mennesker. I et forsøg rettet mod ikke-neurologisk Gauchers sygdom fik 12 patienter 150 mg/dag i 6 måneder, og alle undtagen én havde en vis målbar forbedring. Det bedste respons var hos den letteste patient (som fik 3 mg/kg/dag), hvilket tyder på, at Ambroxol var underdoseret. Ambroxol er også blevet administreret til tre japanske Gaucher-patienter med alvorlig neurologisk sygdom, med 1000-3000 mg/dag i 12-31 måneder. Disse patienter havde forbedringer i anfaldshyppighed og neurologiske symptomer; en patient genvandt evnen til at sidde ustøttet og til at gå. Det er vigtigt, at i en nylig undersøgelse af Ambroxol hos 18 patienter med Parkinsons sygdom, observerede forfatterne en stigning på 35 % i CSF GCase-proteinniveauer ved en daglig dosis på 1260 mg uden alvorlige bivirkninger.

Sikkerhed: Ambroxol har en fremragende sikkerhedsrekord og er blevet undersøgt i >15.000 patienter i mere end 100 forsøg. Ambroxol sælges i håndkøb i store dele af verden som slimløsende middel i doser på 75-120 mg/dag. Ambroxol anses for at være så sikkert, at det er godkendt til intravenøs brug hos gravide kvinder i en dosis på 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) for at forbedre fosterets lungemodning før for tidlig fødsel. Kliniske forsøg med mere end 390 gravide kvinder er blevet udført med doser på op til 3000 mg på én dag og 1300 mg/dag i op til 33 dage. Kritisk syge nyfødte har også fået doser så høje som 30 mg/kg for åndedrætsbesvær. Det faktum, at Ambroxol er blevet brugt i meget høje doser til gravide kvinder og nyfødte, tyder på, at disse doser er sikre.

Projektresumé: Dette er et principielt randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt studie, der undersøger, om medicinen Ambroxol (dosis: 1350 mg/dag) er sikker, veltolereret og vil øge GCase-niveauer i CSF og plasma hos patienter diagnosticeret med sandsynlig Lewy Body Demens (LBD). Derudover har øgede niveauer af enzymet β-glucocerebrosidase (GCase) og lavere niveauer af proteinet α-synuclein begge vist sig at forbedre kognition i musemodeller. Derfor vil som sekundært mål være at undersøge, om Ambroxol vil forbedre kognitive symptomer hos patienter diagnosticeret med Lewy Body Demens (LBD). Dette vil være et 52-ugers forsøg med Ambroxol i 15 patienter diagnosticeret med sandsynlig LBD. Patienter vil gennemgå klinisk, neuropsykologisk og neuroimaging vurdering gennem hele undersøgelsen for at vurdere ændringer. Ambroxol er aldrig blevet undersøgt hos LBD-patienter; dog er forsøg med farmakologisk chaperonterapi blevet foreslået i en nylig anmeldelse i tidsskriftet "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Et vellykket resultat af dette forsøg vil i høj grad fremskynde udviklingen af ​​terapeutiske midler til neurodegenerative sygdomme. Dette forslag skitserer et helt nyt farmakologisk mål for LBD, nemlig GCase-enzymet. Efterforskerne foreslår også en helt ny behandling med lægemidlet Ambroxol, et middel, der anses for sikkert nok til at give til gravide kvinder, som har forbedret GCase-funktionen i pilotundersøgelser på mennesker. Denne strategi kunne stabilisere den underliggende patologi af Lewy Body Demens; det kan give patienterne mulighed for at få det bedre. Desuden vil genbrug af en eksisterende medicin med fremragende sikkerhedsresultater i høj grad forkorte tiden til at bringe denne terapi til generel brug, hvilket giver os mulighed for at springe over den normalt årtier lange lægemiddeludviklingsproces.